Cryogene elektronenmicroscopie biedt zicht op behandeling van schimmelinfectie

Bij de meeste mensen zit de schimmel Candida albicans op de huid zonder problemen te veroorzaken. Maar de schimmel kan ook een inwendige infectie veroorzaken die gevaarlijk is en moeilijk te behandelen. Er zijn maar weinig effectieve geneesmiddelen, waar de schimmel bovendien steeds vaker ongevoelig voor is. Een internationale groep wetenschappers, met daarin RUG adjunct hoogleraar Albert Guskov, heeft cryogene elektronenmicroscopie gebruikt om de structuur te bepalen van de ribosomen van deze schimmel. De resultaten, die zijn gepubliceerd in Science Advances op 25 mei, leveren doelwitten op voor nieuwe geneesmiddelen.

Candida albicans geeft doorgaans geen grote problemen, hoogstens een jeukende ontsteking van de huid die met een zalfje eenvoudig is te behandelen. Maar in zeldzame gevallen veroorzaakt de schimmel een systemische infectie van het lichaam, die dodelijk kan aflopen. Bestaande schimmeldodende geneesmiddelen zorgen voor nogal wat bijwerkingen en zijn duur. Verder is C. albicans steeds vaker resistent. Er is dus een grote behoefte aan nieuwe middelen. ‘Het viel ons op dat geen enkel antischimmel middel gericht is tegen de eiwitproductie, terwijl dat het doelwit is van ongeveer de helft van alle antibacteriële middelen’, vertelt Guskov. Een reden is dat de ribosomen (de cellulaire eiwitfabriekjes) van schimmels sterk lijken op die van mensen. ‘Je hebt dus een heel selectief middel nodig om te voorkomen dat het de cellen van de patiënt ook doodt.’

Guskov en zijn collega’s redeneerden dat het ophelderen van de structuur van C. albicans ribosomen belangrijk is om nieuwe doelen voor geneesmiddelen te vinden. De klassieke aanpak is om kristallen te groeien van gezuiverde ribosomen en dan de structuur met röntgenkristallografie te bepalen. Maar dat is een omslachtige methode. Daarom kozen de onderzoekers voor cryogene elektronenmicroscopie, waarbij een groot aantal ribosomen afzonderlijk wordt ‘gefotografeerd’ in een elektronenmicroscoop bij zeer lage temperatuur. Vervolgens worden de beelden van losse ribosomen, gezien vanuit verschillende hoeken, gecombineerd tot een structuur op het niveau van atomen.

‘Wij kregen zo de structuur van gewone ribosomen en ribosomen die gebonden zijn aan een molecuul dat hun werking remt. Die vergeleken we met de ribosomen van gist en het konijn, die laatste als model voor het menselijke genoom. Verder vergeleken we de structuur van ribosomen met verschillende remmers’, legt Guskov uit. Een van die remmers is het antimicrobiële middel cycloheximide (CHX), waartegen C. albicans veelal resistent is. Door de vergelijking van verschillende structuren ontdekten de wetenschappers dat een enkele mutatie in de zogeheten E-locatie van het ribosoom, die een belangrijke rol speelt bij de productie van eiwitten, voorkomt dat CHX zich bindt aan het ribosoom. ‘Door de mutatie is een aminozuur in de structuur van die E-locatie veranderd van een proline in een glutamine. Dit verandert de grootte van de locatie waar CHX zich normaal gesproken bindt, en verhindert dat. Als de remmer niet kan binden, kan hij ook de werking van het ribosoom niet blokkeren.’ Maar een andere remmer, met de naam phyllanthoside, kan na deze mutatie nog steeds binden.

‘Door de structuur van de E-locatie in ribosomen van C. albicans en mensen te vergelijken en dat te combineren met de manier waarop verschillende remmers hier aan binden, is het mogelijk om een specifieke remmer te ontwikkelen die alleen aan de ribosomen van schimmels bindt, en niet aan die van mensen. Dat zou dan een selectief middel zijn om schimmelinfecties te bestrijden.’ De wetenschappers doorzoeken momenteel databestanden van moleculen om zo’n potentieel geneesmiddel te vinden. ‘Het is heel lastig om een vaccin tegen C. albicans te ontwikkelen, dus een geneesmiddel om systemische infecties te behandelen is erg belangrijk’, aldus Guskov. ‘Doe toename in resistentie van C. albicans is zorgwekkend. Als die verder doorgaat, kan dat voor grote problemen zorgen, tenzij we nieuwe geneesmiddelen kunnen ontwikkelen.’

Referentie: Yury Zgadzay, Olga Kolosova, Artem Stetsenko, Cheng Wu, David Bruchlen, Konstantin Usachev, Shamil Validov, Lasse Jenner, Andrey Rogachev, Gulnara Yusupova, Matthew S. Sachs, Albert Guskov and Marat Yusupov: E-site drug specificity of the human pathogen Candida albicans ribosome Science Advances, 25 mei 2022