Snellere ontwikkeling geneesmiddelen dankzij inpak-RNA

Wetenschappers van de Rijksuniversiteit Groningen hebben gedemonstreerd hoe de ontwikkeling van geneesmiddelen is te versnellen met algemeen toepasbare technieken. Door moleculen in te pakken met RNA slaagden zij erin selectieve aanpassingen te maken aan een aminoglycoside antibioticum. Het ontwikkelen en uitvoeren van zo’n aanpassing vergt met klassieke chemische technieken ongeveer twee jaar. De nieuwe techniek met RNA kort dat in tot twee à drie maanden. Dit resultaat is op 22 juli online gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemistry.

Natuurlijke stoffen vormen een belangrijke inspiratiebron voor de farmaceutische industrie. Dit zijn vaak complexe moleculen, die dan meestal nog moeten worden aangepast voor gebruik bij mensen, bijvoorbeeld om de veiligheid of de werkzaamheid te vergroten. Deze aanpassingen vergen complexe en arbeidsintensieve chemische procedures. Het kan maanden of zelfs jaren duren om de juiste aanpassingen te maken. ‘Wanneer je enkele tientallen mogelijke geneesmiddelen wilt screenen, kun je niet zoveel tijd investeren in ieder interessant molecuul,’ zegt RUG-hoogleraar Andreas Herrmann, die het onderzoek leidde.

Herrmann besloot daarom een andere aanpak te kiezen. Het is bekend dat aminoglycoside antibiotica zich binden aan RNA, een verbinding die sterk lijkt op DNA. Het RNA wikkelt zich om zo’n aminoglycoside heen, waarbij maar een klein deel van het molecuul niet ingepakt is. ‘Je kunt nieuwe antibiotica maken door chemische groepen te koppelen aan de aminoglycoside,’ legt Herrmann uit. Er zit een aantal amino-groepen aan het antibioticum waar zo’n aanpassing plaats kan vinden. ‘Maar je wilt niet alle amino-groepen aanpassen. Dus moet je een manier vinden om een deel van de amino-groepen af te schermen, zodat je de rest kunt aanpassen.’ Om dat te bereiken pakte hij het aminoglycoside in met RNA.

‘We hebben laten zien dat inpakken met RNA ons in staat stelt om twee plekken op het aminoglycoside selectief aan te passen, wat nieuwe antibiotica opleverde. En we kunnen dat bereiken in slechts één stap. Om hetzelfde resultaat te krijgen via klassieke chemische procedures heb je 24 stappen nodig’, aldus Herrmann. ’Hierdoor is onze procedure veel sneller, een doorbraak in de ontwikkeling van geneesmiddelen die je gerust revolutionair mag noemen. Bovendien kunnen we nu ook moleculen aanpassen waarbij dat tot nu toe onmogelijk was, omdat ze te ingewikkeld zijn.’

De nieuwe methode is algemeen toepasbaar. RNA bindt aan een groot aantal verschillende typen moleculen en bovendien bestaat er al ruim vijftien jaar een manier om snel RNA’s te vinden die zich selectief aan een bepaalde stof binden, de zogenaamde SELEX methode (systematic evolution of ligands by exponential enrichment).

Deze methode start met een mengsel van ongeveer een biljoen verschillende RNA moleculen. Hier voeg je het molecuul dat ingepakt moet worden aan toe, waarna je al het RNA dat hier niet aan bindt, verwijdert. Dit selectieproces herhaalt zich een aantal keren waarbij de condities zo veranderd worden dat alleen de RNA’s met de sterkste binding overblijven. De basevolgorde van het resterende RNA is te bepalen, net zoals je de basevolgorde van DNA kunt aflezen. Met die informatie is het mogelijk om de RNA’s die goed binden na te maken en te gebruiken om het doel-molecuul in te pakken.

‘Het is goed mogelijk om grote hoeveelheden RNA te synthetiseren’, legt Herrmann uit. ‘Daarmee kunnen we van ieder molecuul dat we willen aanpassen door het met RNA in te pakken, gemakkelijk een gram maken.’ Dat is genoeg voor het uittesten van mogelijke geneesmiddelen onder laboratoriumcondities, en zelfs voor de eerste dierproeven en klinische testen. En dat allemaal in een fractie van de tijd die het kost om deze aangepaste moleculen te ontwikkelen en te produceren via klassieke chemische technieken.

De onderzoeksgroep van Herrmann werkt nu aan een manier om de productie van inpak-RNA grootschaliger aan te kunnen pakken. ‘We kijken ook of we DNA kunnen gebruiken in plaats van RNA, omdat dit tien keer goedkoper is om te maken. En we onderzoeken of we het inpak-RNA kunnen recyclen.’ Er liggen plannen om een deel van dit onderzoek onder te brengen in een nieuw op te richten bedrijf. Het werk van de groep van Herrmann richt zich vooral op het gebruik van DNA en RNA als bouwstof voor nieuwe materialen, onderzoek dat plaastvindt binnen het Zernike Institute for Advanced Materials, een nationaal top-onderzoeksinstituut dat onderdeel is van de Rijksuniversiteit Groningen. ‘Omdat we materiaal-onderzoek doen, hebben we grote hoeveelheden DNA of RNA nodig, daarom hebben we ook faciliteiten om zelf die grote hoeveelheden te maken. Microbiologen die met DNA werken, hebben genoeg aan minuscule hoeveelheden.’