Met licht schakelbaar geneesmiddel weer stap dichterbij

Moleculen die van vorm veranderen onder invloed van licht zijn te gebruiken als schakelaars voor medische toepassingen. Een internationaal team van onderzoekers, met scheikundigen van de RUG en de Universiteit van Amsterdam, heeft het schakelmechanisme opgehelderd van een specifieke klasse schakelbare moleculen, de azonium verbindingen. In een artikel dat op 1 september verscheen in het Journal of the American Chemical Society presenteren ze een kwantitatieve analyse gebaseerd op verschillende experimentele technieken en theoretische berekeningen. Dit baant de weg voor de toepassing van azonium verbindingen in met licht schakelbare geneesmiddelen.

Over de hele wereld werken scheikundigen aan moleculen die onder invloed van licht van vorm veranderen. Licht biedt namelijk een nauwkeurige controle over moleculaire processen, zoals bij de door licht aangedreven moleculaire motors waarvoor Ben Feringa in 2016 de Nobelprijs voor Scheikunde ontving. Een bijzonder relevante toepassing ligt in de ‘fotofarmacologie’,  waarin met licht schakelbare moleculen worden gebruikt om processen in het lichaam te beïnvloeden. De vormverandering kan bijvoorbeeld de werking van een enzym remmen. Met behulp van licht is zo’n proces nauwkeurig te beheersen, zowel in tijd als plaats. Bij een geneesmiddel kan zoiets bijwerkingen voorkomen.

Internationaal team

Wiktor Szymanski, hoogleraar fotofarmacologie aan de RUG, werkt aan dit soort toepassingen. Hij is geïnteresseerd in een specifiek soort moleculen, de azonium verbindingen, die voor het eerst zijn ontwikkeld door prof. Andrew Woolley van de universiteit van Toronto (Canada). Deze verbindingen bezitten alle eigenschappen die van belang zijn voor fotofarmacologie. Ze schakelen onder invloed van rood of infrarood licht, dat veilig is te gebruiken bij mensen en diep in weefsel kan doordringen. En ze zijn ook stabiel in het lichaam, in een waterig milieu en bij een neutrale zuurgraad. Bovendien is de vormverandering stabiel, in ieder geval lang genoeg om een biologische reactie te veroorzaken. Ten slotte zijn deze moleculen herhaaldelijk te schakelen.

Maar om ze effectief te kunnen gebruiken is het nodig om goed te begrijpen hoe de moleculen precies schakelen. Dit is uitgezocht door een multidisciplinair en internationaal team. Hierin werkte synthetisch chemicus Wiktor Szymanski van de RUG samen met spectroscopisten prof. Wybren Jan Buma (UvA) en Mariangela di Donato (LENS research centre, Florence, Italië) en theoretisch chemici Miroslav Medved' (Matej Bel Universiteit, Slowakije) en Adèle Laurent (Universiteit van Nantes, Frankrijk). Dit team ontwikkelde al eerder nieuwe lichtgevoelig schakelaars. Nu werkten ze ook samen met Andrew Woolley bij, die het onderzoek coördineerde.

Levende cellen

In hun JACS artikel presenteert het team op zeer gedetailleerde wijze het moleculaire mechanisme achter de fotochemie van azonium ionen. Met behulp van spectroscopie op een tijdsschaal van picoseconden tot seconden, kwantumchemische berekeningen en theoretische analyse laten zij zien hoe de absorptie van een foton (lichtdeeltje) het molecuul van vorm doet veranderen, hoe de uitwisseling van een proton met het oplosmiddel deze verandering stabiliseert en hoe ten slotte de zuurgraad van de oplossing bepaalt hoe snel het molecuul na de lichtpuls weer de oorspronkelijke vorm aanneemt.

Deze analyse verklaart voor het hoe het schakelgedrag van azonium moleculen verandert onder invloed van de zuurgraad. Het onderzoek laat ook zien hoe de azonium ionen zijn aan te passen om het gedrag van biomoleculen nog effectiever te kunnen beïnvloeden. Inmiddels zijn de eerste stappen al gezet richting het daadwerkelijk toepassen van deze fotoschakelaars in levende cellen. Met de nieuwe inzichten zetten de onderzoekers zo een veelbelovende stap in de ontwikkeling van slimme geneesmiddelen.

Referentie: Miroslav Medved’, Mariangela Di Donato, Wybren Jan Buma, Adèle D. Laurent, Lucien Lameijer, Tomaš Hrivnak, Ivan Romanov, Susannah Tran, Ben L. Feringa, Wiktor Szymanski, and G. Andrew Woolley:  Mechanistic Basis for Red Light Switching of Azonium Ions  JACS, 1 september 2023