Productie antibiotica goedkoper

Door één gen uit te schakelen kan de bacterie Streptomyces coelicolor tot zes keer meer antibioticum produceren dan normaal. Dat blijkt uit onderzoek waarop bioloog Jeroen Siebring op 5 februari 2010 promoveert aan de Rijksuniversiteit Groningen. Dankzij dit fundamentele nieuwe inzicht kunnen wellicht belangrijke soorten antibiotica in de toekomst goedkoper geproduceerd worden.

Antibiotica zijn medicijnen die worden ingezet om bacteriën in het lichaam te bestrijden. Ze zijn van groot belang bij de genezing van tal van ziekten, van wondinfecties tot geslachtsziekten. Antibiotica worden in de farmaceutische industrie onder meer geproduceerd door bacteriën, vaak van het geslacht Streptomyces.

Modelbacterie

Voor een grote groep antibioticum producerende bacteriën, de streptomyceten, is Streptomyces coelicor een belangrijk studiemodel. Ook RUG-promovendus Jeroen Siebring gebruikte voor zijn onderzoek S. coelicolor, mede omdat ten tijde van de start van zijn onderzoek het de enige streptomyceet was waarvan het hele genoom bekend was. Dit onderzoek leverde fundamentele inzichten op in de manier waarop streptomyceten glucose omzetten in antibiotica en de rol die het enzym fosfofructokinase (Pfk) hierbij speelt. Glucose is voor bacteriën de belangrijkste vorm van energie. Bij het afbreken van deze suiker maken zij gebruik van Pfk. Waar de meeste bacteriën echter slechts één soort Pfk maken, maakt de bacterie S. coelicolor er maar liefst drie verschillende.

Verschillende fasen

Siebring onderzocht waaróm S. coelicolor drie Pfk’s tot zijn beschikking heeft. Daartoe bekeek hij ook de levenscyclus van de bacterie. De Pfk’s doen hun werk in verschillende fasen, zo bleek: Waar PfkA2 in bijna alle geteste groeiomstandigheden en groeifasen actief is worden PfkA1 en PfkA3 alleen onder specifieke omstandigheden geactiveerd. PfkA3 doet zijn werk tijdens de fase van maximale groei én komt samen met PfkA1 in actie wanneer de groei van de bacterie is afgenomen door een beperkt aanbod aan voedingsstoffen.

Genen stilleggen

Door in te grijpen in het genoom van de bacterie kan de productie van afzonderlijke Pfk’s stilgelegd worden. Siebring schakelde een voor een de genen uit die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van de drie Pfk’s. Wordt de productie van PfkA1 of PfkA3 stilgelegd, zo ontdekte hij, dan gaat de bacterie anderhalf tot twee maal meer antibioticum produceren. Wordt de productie van PfkA2 stilgelegd, dan scheidt de bacterie zelfs tot zes maal zoveel antibioticum uit als normaal. Deze aanpassing beïnvloedt de groei van de bacterie niet.

Voor het eerst

Vervolgens zocht en vond Siebring een verklaring voor de toegenomen antibioticaproductie. Hij ontdekte dat wanneer de aanmaak van PfkA2 wordt stilgelegd, de glucoseafbraak vermindert en er minder omgezet wordt van het molecuul fructose-6-fosfaat, waardoor dit zich gaat ophopen. Langs een andere stofwisselingsroute, de ‘pentofosfaatweg’, wordt het molecuul alsnog verwerkt en ontstaat NADPH, een stof die een belangrijke ondersteunende rol speelt bij antibioticumproductie. In dit onderzoek is voor het eerst aangetoond dat de drie Pfk’s elk een verschillende functie vervullen binnen S. coelicolor. Nader onderzoek moet de genetische oorzaak van die functieverschillen blootleggen.

Goedkoper

De nieuwe fundamentele inzichten in de manier waarop streptomyceten glucose omzetten in antibiotica, en de rol die Pfk’s daarbij spelen is niet alleen wetenschappelijk zeer interessant, maar kan ook praktisch nut hebben. Omdat de groei van de bacterie niet aangetast wordt door de genetische aanpassing, kan uit dezelfde hoeveelheid voedingsstoffen tot zes maal meer antibioticum gewonnen worden. Daardoor kunnen antibiotica wellicht goedkoper geproduceerd worden.

Curriculum vitae

Jeroen Siebring (Odoorn, 1979) studeerde biologie te Groningen. Hij verrichtte zijn onderzoek aan de Rijksuniversiteit Groningen, Faculteit Wiskunde en Natuurwetenschappen, bij de onderzoeksgroep Microbiële Fysiologie en binnen onderzoeksinstituut GBB. Zijn promotores zijn prof.dr. L. Dijkhuizen en dr. G. van Keulen. Siebring blijft ook na zijn promotie werkzaam als onderzoeker aan de RUG. De titel van zijn proefschrift luidt The phosphofructokinases of Streptomyces coelicolor.

Contact

- Jeroen Siebring, tel. 050–363 2202, e-mail: j.siebring rug.nl  

- prof.dr. Lubbert Dijkhuizen, e-mail: l.dijkhuizen rug.nl