Subsidieronde 2022

Faculty of Science and Engineering

Timo J.B. van Eldijk, MSc

Horizontale genoverdracht en de evolutie van antibioticaresistentie €8.000

De toename van antibioticaresistentie is een groot medisch en maatschappelijk probleem. Dit project beoogt meer inzicht te krijgen in de rol van horizontale genoverdracht bij het ontstaan van antibioticaresistentie. Bacteriën kunnen hun genen niet alleen van moedercel op dochtercel (verticaal) overdragen, maar ook van cel tot cel (horizontaal) doorgeven. Het is bekend dat veel klinisch relevante resistentiegenen horizontaal worden overgedragen. In de vakliteratuur wordt dit meestal verklaard door het feit dat horizontale genoverdracht een efficiënte verspreidingsmethode is. Tijdens mijn promotieonderzoek heb ik met behulp van modelberekeningen laten zien dat horizontale genoverdracht niet alleen belangrijk is voor de verspreiding van antibioticaresistentie, maar ook voor het ontstaan van resistentie. Nagenoeg alle huidige modellen gaan ervan uit dat antibioticaresistentie een eenvoudige aanpassing is, die door een enkele mutatie kan ontstaan. Dit is echter niet zo. In werkelijkheid is antibioticaresistentie namelijk een complexe aanpassing waarbij meerdere genen betrokken zijn. Dit maakt het lastig, het ontstaan van resistentie te verklaren, want het is ook in grote bacteriepopulaties erg onwaarschijnlijk dat de nodige mutaties toevallig in dezelfde cel optreden. Hoe komt het dan dat er toch met enige regelmaat bacteriestammen ontstaan met een zeer hoge mate van resistentie? Ik denk dat horizontale genoverdracht hierbij een cruciale rol speelt. Hierdoor kunnen namelijk mutaties van de ene cel naar de andere worden overgedragen, waardoor verschillende combinaties van resistentiegenen in één cel bij elkaar komen.

Dit inzicht, dat gesteund wordt door mijn modellen, zou grote implicaties kunnen hebben voor de bestrijding van antibioticaresistentie. Hiervoor heb ik wel eerst overtuigend experimenteel bewijs nodig dat mijn modelberekeningen ook in de praktijk relevant zijn. Daarom stel ik een project voor, waarin ik door middel van experimentele evolutie de invloed van horizontale genoverdracht op het ontstaan van antibioticaresistentie op een gedetailleerde manier kan onderzoeken. Een kleinschalige pilotstudie heeft reeds veelbelovende resultaten laten zien. Ik wil deze studie op grotere schaal herhalen. Geavanceerde next-generation sequencing is cruciaal voor de genetische analyse van de verschillende bacterieculturen. Omdat ik hiervoor geen budget heb, vraag ik de Gratama Stichting om een bijdrage om dit project te kunnen realiseren.

Faculteit Medische Wetenschappen/UMCG

Drs. Sophie A. Riesmeijer

Epigenetica van de ziekte van Dupuytren €25.000

De ziekte van Dupuytren is een bindweefselziekte van de handpalm en vingers. Het is een veelvoorkomende ziekte in Nederland: één op de vijf mensen ouder dan 50 jaar heeft afwijkingen.(Lanting et al. 2013) Deze ziekte veroorzaakt permanente kromstand van de vingers die kan worden gecorrigeerd met een operatie. Een aanzienlijk deel van de geopereerde patiënten ontwikkelt echter een recidief in kromstand na verloop van tijd: 21-85% na 5 jaar, afhankelijk van het soort ingreep.(Van Rijssen et al. 2012) Er bestaan geen medicijnen om deze ziekte te voorkomen, te behandelen, of te genezen. Om de functie van de hand te behouden en permanente schade te voorkomen is herhaaldelijk operatief ingrijpen soms noodzakelijk. Dit gaat echter gepaard met een verhoogde kans op bijkomende schade en met negatieve gevolgen voor de handfunctie en kwaliteit van leven.(Wilburn et al. 2013)

Momenteel is het lastig te bepalen op welk moment en met welk soort behandeling er moet worden ingegrepen in het verloop van de ziekte van Dupuytren. Te vroeg ingrijpen kan de ziekte aanwakkeren, maar te laat ingrijpen heeft de consequentie van permanente kromstand en functiebeperking. Ook zijn er meerdere typen behandeling mogelijk, ieder met zijn eigen effectiviteit en ziektevrij interval. Momenteel worden de timing en het type behandeling gekozen o.b.v. klinische karakteristieken zoals het hebben van een vroege beginleeftijd van de ziekte of familieleden met de ziekte van Dupuytren. We weten namelijk dat de oorzaak van de ziekte van Dupuytren hoofdzakelijk erfelijke (genetische) belasting is. Daarom kan het in kaart brengen en inschatten van deze erfelijke aanleg per individu veel bijdragen aan het voorspellen van het beloop van de ziekte, en daarmee het optimaliseren van het behandeltraject. Daarnaast zal een beter begrip van de genetische aanleg op termijn ook bijdragen aan het ontwikkelen van medicijnen voor deze (nog) ongeneeslijke ziekte.

Faculteit Medische Wetenschappen/UMCG

Dr. Peter Dendooven, Universitair hoofddocent/Associate professor

De allerbeste PET technologie voor onderwijs en protonentherapie €25.000

Wij vragen in de Subsidieronde Gratama Stichting 2022 om financiële middelen voor de aanschaf van het Hamamatsu MPPC PET systeem dat gebruik maakt van de allerbeste technologieën.
Dit systeem zal robuust en mobiel opgezet worden zodat het gebruikt kan worden voor onderwijs door verschillende docenten en voor onderzoek naar real-time verificatie van protonentherapie, een onderzoeksspeerpunt van het UMCG en de Rijksuniversiteit Groningen.

Faculteit Medische Wetenschappen/UMCG

Drs. P. Mossel, arts-onderzoeker

Wat is de impact van genderverschillen op de werking van geneesmiddelen voor neuro-psychiatrische aandoeningen? Een in vivo PET studie naar de functie van P-glycoproteïne op de bloed-hersenbarrière gemeten met [18F]MC225 €24.000

Het transport van geneesmiddelen in het menselijk lichaam tot in het brein vormt één van de grootste uitdagingen bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen voor neuro-psychiatrische aandoeningen. De bloed hersenbarrière (BHB), een belangrijke grens tussen het vasculaire systeem en de hersenen, voorkomt het binnendringen van schadelijke stoffen in het brein, maar vormt ook een groot obstakel voor geneesmiddelen die het brein moeten bereiken om daar hun werking uit te oefenen. De BBB bestaat uit endotheelcellen die met elkaar verbonden zijn door middel van zogenaamde tight juntions. Deze opbouw zorgt ervoor dat slechts een selecte groep kleine moleculen de BBB door middel van passieve diffusie paracellulair kunnen oversteken. Het transport van andere moleculen wordt gereguleerd door verschillende transporters op de BHB.

P-glycoproteïne (P-gp) is één van de belangrijkste efflux transporters op de bloed-hersenbarrière. De transporter is verantwoordelijk voor het transport van verschillende neurotoxische stoffen over de bloed-hersenbarrière (BHB) uit het brein en zorgt hiermee voor homeostase en bescherming van het brein.2 Vele geneesmiddelen, waaronder een meerderheid van alle soorten antidepressiva, worden beschouwd als P-gp substraat. Een hogere P-gp functie of expressie wordt dan ook geassocieerd met een lagere biologische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen in de hersenen. Dit kan vervolgens leiden tot een verminderd effect of zelfs resistentie tegen deze geneesmiddelen. In een eerdere studie naar het effect van het ABCB1 genotype op antidepressiva werd al aangetoond dat genetische variatie in het ABCB1 gen leidt tot klinische verschillen in de effectiviteit van een behandeling met antidepressiva. Naast de directe invloed van de P-gp transporter op de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel in het brein, is er ook een significante overeenkomst in substraat specificiteit tussen P-gp en enzymen betrokken bij metabolisatie van deze geneesmiddelen, zoals cytochroom P450 (CYP) enzymen CYP2D6 en CYP3a. Deze enzymen zijn gelokaliseerd in de endotheelcellen van de hersencapillairen en spelen een belangrijke rol bij de afbraak van geneesmiddelmoleculen. P-gp en deze enzymen werken mogelijk samen en versterken elkaars effect in het terugdringen van geneesmiddelen over de bloed hersenbarrière in een zogenaamde ‘drug transporter-metabolism alliance’, waar P-gp ervoor zorgt dat de geneesmiddelen niet over de bloed hersenbarrière komen en de enzymen tegelijkertijd de intacte geneesmiddelmoleculen afbreken.

In preklinische studies werd al een belangrijk verschil in P-gp functie in de lever gevonden tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. Tot nu is het onduidelijk of dit verschil ook bestaat voor de P-gp functie op de bloed-hersenbarrière. Wanneer dit verschil inderdaad aanwezig is, zal dit een eerste stap zijn richting personalised medicine, waarbij de dosering van geneesmiddelen nauwkeuriger wordt afgestemd op basis van specifieke kenmerken van het individu. Het voornaamste doel van deze studie is het onderzoeken van genderverschillen in P-gp functie op de bloed hersenbarrière, om meer inzicht te verkrijgen in de impact van deze verschillen op de werking van geneesmiddelen in het brein.

Om deze onderzoeksvraag te beantwoorden maken we gebruik van een nieuw ontwikkelde methode [18F]MC225 PET. [18F]MC225 is een nieuwe PET tracer die door onze research groep werd ontwikkeld om de functie van P-gp op de bloed hersenbarrière te meten. [18F]MC225 is een P-gp substraat, wat betekent dat de tracer zelf ook door P-gp getransporteerd wordt, waardoor de opname van radioactiviteit in het brein een goed beeld geeft van de werking van de P-gp transporter. Een recente preklinische dose-response studie van onze groep (onder review) toont een hogere sensitiviteit voor het meten van kleine veranderingen in P-gp functie voor [18F]MC225 PET vergeleken met de gouden standaard [11C]verapamil.7 De lagere sensitiviteit van [11C]verapamil voor het meten van kleine veranderingen in de P-gp functie zou de reden kunnen zijn dat er geen geslachtsgebonden verschillen in P-gp functie op de bloed-hersenbarrière in mensen werden gevonden in een eerdere studie van van Assema et al, terwijl er wel verschillen in diermodellen zijn aangetoond.

Campus Fryslân

Clarisse Kraamwinkel, MSc

Functioneren Friese veenbodems onder permanente graslanden €19.482

Gezonde bodems leveren waardevolle functies en ecosysteemdiensten en zijn absoluut essentieel voor het voeden van de mensheid en het herstellen en behouden van gezonde ecosystemen op aarde. Ze kunnen grote hoeveelheden koolstof opslaan, water vasthouden en vormen de leefomgeving van zo’n 25% van alle soorten op aarde. Helaas staat bodemgezondheid wereldwijd mede door intensieve vormen van landbouw, sterk onder druk. Met dit onderzoek willen we uitzoeken in welke mate graslanden op veengrond in Friesland met verschillende vormen van management instaat zijn om de vijf belangrijkste bodemfuncties te leveren. Het gaat hierbij om klimaat regulatie, nutriënten recycling, water opslag & zuivering, productie van biomassa (opbrengst) en het promoten van biodiversiteit. Hiervoor gaan we gebruik maken van de Soil Navigator tool, een hulpmiddel om aan de hand van bodemkenmerken, management praktijken en lokale weercondities de vijf functies van de bodem te scoren en praktisch advies te geven m.b.t. het optimaliseren van de gewenste functies. Aangezien deze tool ontwikkeld is voor boeren in Europa willen we de tool eerst aanpassen, zodat deze betrouwbare resultaten geeft op veengrond in Noord Nederland. De benodigde input en validatie data zal door middel van veldwerk, interviews en labwerk worden verzameld op dertig graslanden op veengrond in Friesland. Als de tool eenmaal goed werkt, zullen we deze gebruiken om bodemfuncties te evalueren en de relatie tussen bodemfuncties en de aanwezigheid van weidevogels in het veenweidegebied te onderzoeken. Uiteindelijk hopen we de tool zo aan te passen dat deze door iedereen te gebruiken is om bodemfuncties te scoren en advies te krijgen m.b.t. het optimaliseren van de gewenste functies. Hiermee is de tool te gebruiken als hulpmiddel in de transitie naar meer duurzame vormen van landbouw en in de strijd tegen de klimaatcrisis, de stikstof crisis en het grootschalige verlies aan biodiversiteit. De verkregen kennis van het functioneren van graslanden op veengrond zal, naast een toevoeging voor de wetenschappelijke wereld, ook nuttig zijn voor grootschalige projecten in het gebied zoals het Veenweideprogramma. Kennis over de link tussen bodemfuncties en het voorkomen van weidevogels is tevens zeer waardevol voor de BFVW, It Fryske Gea, Staatsbosbeheer en Collectief Südwestkustm, die zich al jarenlang actief bezighouden met het beschermen van weidevogels in de regio.

Door het GUF gefinancieerd:

Faculteit Ruimtelijke Wetenschappen

Dr. Xiaolong Liu, Assistant professor

Public housing in the backyard: does it enhance social mix? €9.500

Het stimuleren van de sociale mix wordt door overheden in veel Europese landen nagestreefd als een maatschappelijk doel op het schaalniveau van de buurt, wijk en/of stad. Volkhuisvesting (ook wel bekend als de sociale huisvesting en veelal gekoppeld aan betaalbare huisvesting) wordt vaak gebruikt als een instrument om de sociale mix te waarborgen: Het mengen van arme (vaak met een lage sociaaleconomische status) met rijkere (vaak met een hoge sociaaleconomische status) huishoudens in de buurt. Hoewel het doel gerechtvaardigd is, kan het mengen van deze groepen tot ongewenste neveneffecten leiden in de buurt, bijvoorbeeld, in termen van openbare diensten en huizenprijzen. Als het gevolg is dat de rijkere huishoudens door deze ontwikkelingen uit de desbetreffende buurt wegtrekken dan leidt dit tot segregatie in plaats van sociale mix.

Ondanks de groeiende literatuur over segregatie is er weinig wetenschappelijk bewijs voor dit fenomeen vanuit het perspectief van de volkshuisvesting. Een geschikt laboratorium voor dit onderzoek is de Nederlandse woningmarkt. In Nederland werd in januari 2011 een strikte inkomensgrens gesteld om in aanmerking te komen voor sociale huisvesting. Sindsdien zijn huishoudens die in aanmerking komen voor de sociale huisvesting armer dan voorheen. Dit project heeft als doel om 1) het beleid omtrent sociale huisvesting te evalueren zoals het onderzoeken van het opleggen van een strikte inkomensgrens en de gevolgen voor de sociale mix in de buurt, en 2) aanbevelingen op te stellen omtrent sociale huisvesting welke gericht zijn op het behoud van de beoogde sociale mix.

Om deze doelen te bereiken gaan we, na een uitgebreide kwantitatieve analyse met behulp van data over de volkshuisvesting in Nederland, huishoudens en beleidsmakers interviewen om de impact van beleid omtrent sociale huisvesting op een kwalitatieve manier te benaderen. Tot slot organiseren we een workshop om de onderzoeksresultaten te presenteren en mogelijke beleidsadviezen verder uit te werken. Wij geloven dat dit project past bij de oproep om ervoor te zorgen dat de maatschappij de sociale entiteiten en processen omtrent sociale huisvesting beter begrijpt.

Faculteit der Rechtsgeleerdheid

Mr.dr. Evgeni Moyakine, Universitair docent

“Men moet het dak repareren, als de zon schijnt”: Onderzoek naar juridische toerekening van cyberoperaties aan staten in afwachting van de regen van digitale aanvallen tegen Nederland in het algemeen en Noord-Nederland in het bijzonder.
€13.518

In april 2007 werd één van de meest gedigitaliseerde landen ter wereld volledig verlamd door een zware en zeer gecoordineerde cyberaanval. Als gevolg ervan had Estland bijna een maand nodig om te herstellen van wat sommige experts meteen “’s werelds eerste cyberoorlog” hadden genoemd. Velen vermoedden dat de bovengenoemde Distributed-Denial-Of-Service-aanval (DDoS-aanval) van Rusland afkomstig was. Het grootste land ter wereld met aanzienlijke offensieve cybercapaciteiten werd daar echter nooit aansprakelijk voor gesteld en de Russische autoriteiten ontkenden alle betrokkenheid bij dat cyberincident. Na 2007 vonden ook andere cyberoperaties (een synoniem voor cyberaanvallen in dit voorstel) van vermoedelijk statelijke actoren plaats die veel schade in een groot aantal landen hebben aangericht: te denken valt aan de wereldwijde hackaanval van 2017 met het gijzelvirus WannaCry tegen duizenden computersystemen in meer dan 150 landen en de SolarWinds-aanval tegen vele bedrijven in de Verenigde Staten die in 2020 werd onthuld5. In januari 2022 werden verschillende overheidswebsites van Oekraïne doelwit van een grootschalige cyberaanval die tegelijk met de mobilisatie van Russische troepen aan de Oekraïense grens plaatsvond, en er is bewijs dat hij werd uitgevoerd door Russische hackers met betrokkenheid van hun overheid. Het is echter verre van helder hoe die cyberaanval of andere soortgelijke activiteiten in de juridische zin in verband kunnen worden gebracht met een bepaalde staat of een groep van staten die zich mogelijk schuilhouden achter operaties van andere actoren in het digitale domein.

In de 21ste eeuw worden niet alleen kinetische wapens die bommen werpen en kogels afvuren, maar ook “onzichtbare” cyberwapens ingezet in tijden van oorlog en vrede. Spanningen op het internationale toneel krijgen regelmatig vervolg in cyberspace7 en talloze digitale wapens worden achter de schermen ontwikkeld en gebruikt om schadelijke aanvallen te plegen. Tegenwoordig wordt een breed scala aan cyberoperaties, bijvoorbeeld DDoS- en malware-aanvallen, door zowel niet-statelijke als statelijke actoren uitgevoerd en ze hebben vergaande gevolgen voor de moderne gedigitaliseerde maatschappij zoals de Nederlandse samenleving. Hoewel natuurlijke personen en organisaties aansprakelijk gesteld kunnen worden voor hun deelname aan dergelijke activiteiten, ontsnappen staten die deze personen en entiteiten in de praktijk inzetten, vaak aan elke vorm van aansprakelijkheid.

Aangezien geopolitieke spanningen de afgelopen jaren zijn gestegen en voortdurend blijven stijgen, is de digitale dreiging permanent aanwezig en neemt alleen maar toe. De weerbaarheid van onze maatschappij blijft helaas achter en het is van wezenlijk belang dat naar juridische oplossingen voor het ontstane probleem wordt gezocht. In het onderhavige onderzoeksproject wordt op een originele wijze vastgesteld onder welke omstandigheden en tot welke hoogte de tegen Nederland (NL) en, meer in het bijzonder, Noord-Nederland gerichte cyberoperaties aan staten toegerekend kunnen worden, wanneer het inroepen van staatsaansprakelijkheid voor onder andere het Internationaal Gerechtshof in Den Haag mogelijk is en wat de rechtsgevolgen daarvan zijn. Dit juridisch-empirisch onderzoek genereert nieuwe kennis en perspectieven, past die toe en zorgt ervoor dat deze nieuwe inzichten met de relevante stakeholders en studenten worden gedeeld en verder ontwikkeld om uiteindelijk de digitale veiligheid van de regio en Nederland aanzienlijk te vergroten.