Dosering geneesmiddelen lager door nanokristallen

De dosering van slecht in water oplosbare geneesmiddelen, zoals ibuprofen en de cholesterolverlager fenofibraat, kan omlaag als ze worden toegediend in de vorm van nanokristallen. Dat stelt farmaceutisch technoloog Hans de Waard. Hij ontwikkelde een nieuwe techniek om van geneesmiddelen nanokristallen te maken. Door het formaat van de kristallen is de opname van de medicijnen hoger en bovendien veel nauwkeuriger. De Waard promoveert 11 maart 2011 aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zijn onderzoek werd gefinancierd door Top Instituut Pharma en maakt deel uit van een breder onderzoeksproject van dit instituut.

Veertig procent van de huidige geneesmiddelen lost slecht op in het maag-darmkanaal, waaronder medicijnen als ibuprofen, de cholesterolverlager fenofibraat, diazepam (beter bekend onder de merknaam Valium) en enkele HIV-remmers. Na inname komt slechts een  deel van zo’n geneesmiddel in de bloedbaan terecht; de rest verlaat zonder werkzaam te zijn geweest het lichaam. ‘Hierdoor moet je het medicijn in hoge doseringen toedienen,’ zegt De Waard.

Suikerklontje

De Waard onderzocht de cholesterolverlager fenofibraat in de vorm van kristallen ter grootte van slechts tweehonderd nanometer in diameter (vierhonderd keer dunner dan een menselijk haar). Bij dergelijke nanokristallen is het contactoppervlak veel groter dan bij het oorspronkelijke geneesmiddel, waardoor het medicijn sneller oplost. ‘Vergelijk het met suiker in de thee,’ legt De Waard uit: ‘Een suikerklontje heeft even de tijd nodig om op te lossen, terwijl een schepje losse suikerkorrels vrijwel direct oplost.’

Vriesdrogen

Om geneesmiddelen in nanokristalvorm te krijgen ontwikkelde De Waard een nieuwe techniek op basis van vriesdrogen. Een mengsel van het geneesmiddel, een oplosmiddel, water en mannitol wordt zeer snel gekoeld, waarna het geneesmiddel als nanokristalletjes ingesloten raakt in een matrix van mannitol. ‘Deze suikermatrix is erg belangrijk voor de stabiliteit,’ vertelt De Waard. ‘Zonder matrix gaan de kristalletjes aan elkaar klonteren en vormen zo juist weer een groot kristal.’ Naast het vriesdroogproces ontwikkelde De Waard ook een zogenaamd sproeivriesdroogproces, een vriesdroogmethode die toepassing op industriële schaal mogelijk maakt.

Invriessnelheid

De Waard ontdekte dat de grootte van de gevormde nanokristallen afhankelijk is van de invriessnelheid: hoe hoger de invriessnelheid, hoe kleiner de kristallen. De Waard: ‘Hiermee kunnen we de uiteindelijke kristalgrootte dus ook sturen.’  De Waard vergelijkt het met de productie van sorbetijs: ‘Ook bij ijs heeft de invriessnelheid invloed op het eindproduct. Snel invriezen resulteert in mooi glad ijs, langzaam invriezen in grote waterkristallen die het ijs minder lekker maken.’

Vet voedsel

Naast een lagere benodigde dosering van een medicijn in nanokristalvorm kan tevens nauwkeuriger geregeld worden hoeveel werkzame stof er uiteindelijk in de bloedbaan terecht komt. Vooral bij slecht oplosbare medicijnen is dit nu een probleem, omdat de opname sterk afhankelijk is van het voedsel dat zich in het spijsverteringsstelsel bevindt. De Waard: ‘In water slecht oplosbare geneesmiddelen lossen namelijk vaak wel goed op in vet. Met het vet uit het eten wordt gelijktijdig een deel van het geneesmiddel opgenomen. Hierdoor kunnen plotseling hoge concentraties van het geneesmiddel in de bloedbaan komen.’ Bij middelen in nanokristalvorm is dit probleem niet aanwezig, aldus De Waard: ‘De opname van medicijnen in nanokristalvorm ligt sowieso al veel hoger. Voedsel heeft dus nauwelijks invloed op de opname.’

Curriculum vitae

Hans de Waard (Oss, 1982) studeerde zowel farmaceutische wetenschappen als scheikundige technologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Hij voerde zijn promotieonderzoek uit op de afdeling Farmaceutische Technologie en Biofarmacie aan de RUG. Het onderzoek werd gefinancierd door Top Instituut Pharma (TIPharma). De Waard promoveert tot doctor in de wiskunde en natuurwetenschappen bij prof.dr. H.W. Frijlink en dr. W.L.J. Hinrichs. De titel van het proefschrift luidt: A novel bottom-up process to prepare drug nanocrystals – the art of the soluble.

Contact

Meer informatie: Hans de Waard, e-mail: h.de.waard@rug.nl, tel. +31 (0)50 363 2397.