Zomernieuws

Tijdens de zomermaanden bleven wetenschappelijke tijdschriften gewoon verschijnen. In dit overzicht aandacht voor een paar zomerpublicaties van de Faculty of Science and Engineering van de RUG.

Hoe sommige bacteriën aan antibiotica ontsnappen

Veel micro-organismen zijn aangepast aan een leven van honger en overvloed. Ze kunnen in een soort winterslaap liggen wachten als voedsel schaars is, om dan snel te gaan delen zodra het er voldoende te eten krijgen. Maar er bestaat een verschil tussen cellen in de snelheid waarmee ze op overvloed reageren en dit blijkt belangrijk te zijn voor de ontwikkeling van ongevoeligheid voor antibiotica. Deze ontdekking is gedaan door microbiologen van de ETH Zürich (Zwitserland) en de RUG.

In een artikel dat op 15 juli verscheen in het tijdschrift PNAS beschrijven de onderzoekers een nieuwe manier om te onderzoeken hoe hongerige bacteriecellen reageren op voedsel. Met deze opstelling ontdekten zij dat in populaties van genetisch identieke bacteriën een grote variatie bestaat in hoe individuele cellen reageren: veel cellen beginnen exponentieel te groeien, maar andere reageren lange tijd niet op het voedsel.

Hoewel langzaam groeiende cellen niet veel bijdragen aan de groei van de populatie blijken ze belangrijk te zijn wanneer het experiment wordt herhaald in aanwezigheid van antibiotica. De trage cellen gaan niet dood, de snel groeiende cellen wel. Het is dus nuttig als er variatie bestaat in de reactie op het aanbod van voedsel omdat daarom een klonale populatie cellen (die allemaal genetisch identiek zijn) blootstelling aan antibiotica kan overleven en toch ook snel kan gaan groeien na een periode van uithongering. In andere woorden, deze bacteriën leggen niet al hun eieren in één mandje.

Met behulp van een evolutionair model bevestigden de onderzoekers deze intuïtieve conclusie en ontdekten dat afwisselende selectie op snelle groei na een periode van uithongering en op overleven onder stressvolle omstandigheden (zoals in de aanwezigheid van antibiotica), bacteriepopulaties een grote bandbreedte gaan vertonen in hun reactie op voedsel. Deze strategie verkleint de kosten die traag groeiende cellen met zich meebrengen, omdat ze de populatie helpen de juiste balans te vinden tussen groei en overleving. De traag reagerende cellen helpen hen om in het ziekenhuis minder gevoelig te worden voor antibiotica.

Referentie: Stefany Moreno-Gámez, Daniel J. Kiviet, Clément Vulin, Susan Schlegel, Kim Schlegel, G. Sander van Doorn, and Martin Ackermann: Wide lag time distributions break a trade-off between reproduction and survival in bacteria. PNAS, 15 Juli 2020.

Nieuwe methode maakt gen-loze eiwitten na

Het is het centrale dogma van de biologie: DNA maakt RNA en dat maakt eiwit. Dus om een eiwit of peptide (klein eiwitje) te produceren heb je een gen nodig. Maar dat is niet altijd het geval. Er bestaat namelijk een klasse van niet-ribosomaal gemaakte peptiden, die zonder DNA in elkaar gezet worden met behulp van enzym complexen (die zelf wél via genen zijn gemaakt). Hierdoor kunnen deze niet-ribosomale peptiden ook aminozuren bevatten die normaal niet aanwezig zijn in eiwitten.

Sommige bekende antibiotica, zoals daptomycine, vancomycine en brevicidine zijn niet-ribosomaal geproduceerde peptiden (NRP’s). Dat maakt onderzoek lastig, want het is ingewikkeld om een groot aantal varianten van deze peptiden gemaakt, bijvoorbeeld om resistentie te onderzoeken. Dit gebeurt normaal gesproken door mutanten van het oorspronkelijke peptide te maken via gen-technologie. Onderzoekers van de RUG hebben een oplossing bedacht: zij maakten genen voor peptiden die sterk lijken op het NRP antibiotica brevicidine.

Dat was overigens niet eenvoudig: brevicidine bevat twee aminozuren die niet via normale eiwitproductie in te voegen zijn. Het team verving ze dan ook door aminozuren die ongeveer dezelfde chemische structuur hebben. Verder moesten er ook aanpassingen gemaakt worden in het peptide, zoals de vorming van een ringstructuur en het toevoegen van een nagemaakte vetzuurstaart.

In het artikel dat op 23 juli is gepubliceerd in het tijdschrift Cell Chemical Biology beschrijven de onderzoekers dat hun synthetische gen peptiden produceert die een vergelijkbaar effect hebben als het antibioticum brevicidine. Dit betekent dat ze nu snel een groot aantal varianten kunnen maken door dit gen aan te passen, waarna ze zijn te onderzoeken in een high-throughput systeem. De microbiologen verwachten dat deze techniek ook bruikbaar is om varianten van andere NRP’s te maken.

Referentie: Xinghong Zhao, Zhibo Li, and Oscar P. Kuipers: Mimicry of a Non-ribosomally Produced Antimicrobial, Brevicidine, by Ribosomal Synthesis and Post-translational Modification. Cell Chemical Biology, 23 juli 2020.

Geknoopte moleculen kunnen vloeibaar kristal verdraaien

Het zijn niet alleen je oortjes die steeds vanzelf in de knoop raken. Dat kan ook lange moleculen zoals eiwitten of DNA overkomen. Deze knopen krijgen steeds meer belangstelling van wetenschappers, zij willen graag weten of natuurlijke knopen een functie hebben en hoe ze moleculen kunnen ontwerpen die knopen vormen.

Voor een artikel dat op 3 augustus verscheen in Nature Chemistry heeft RUG onderzoeker Nathalie Katsonis met haar team samengewerkt met de onderzoeksgroep van David Leigh aan de universiteit van Manchester. Hij is een supramoleculair chemicus die essentiële concepten heeft ontwikkeld voor het maken van geknoopte moleculen.

Hun gezamenlijke onderzoek ging over een zogeheten ‘strand’ (‘koordje’), een lineair molecuul dat chiraal is: het is niet identiek aan zijn spiegelbeeld, net als een linker- en rechterhand verschillen van elkaar. In de aanwezigheid van een zogeheten lanthanide ion draait het koordje zich om het ion heen en vormt een knoop, waarbij de chiraliteit (het type hand) van de knoop tegenovergesteld is aan die van het koordje.

De onderzoekers hebben onderzocht of deze omkering van de chiraliteit door het knopen is te vertalen in een zichtbaar, macroscopisch effect. Daarvoor gebruikten zij vloeibaar kristal als matrix. Een kleine hoeveelheid van het koord-molecuul is aan het vloeibare kristal toegevoegd, waarna een linkshandige helix ontstond. Wanneer het koord in de knoop raakte door toevoeging van het lanthanide ion lutetium veranderde de chiraliteit van het vloeibare kristal in een rechtshandige helix. De moleculaire knoop veroorzaakte zo een zichtbaar effect op macroscopische schaal.

Het werk laat zien hoe chiraliteit kan worden veranderd via de vorming van moleculaire knopen. Het roept ook de vraag op of dit soort dynamische omzettingen in de chiraliteit van helices, iets wat in de natuur veel gebeurt, kunnen worden veroorzaakt door vergelijkbare verknoping van biomoleculen.

Referentie: Nathalie Katsonis, Federico Lancia, David A. Leigh, Lucian Pirvu, Alexander Ryabchun and Fredrik Schaufelberger: Knotting a molecular strand can invert macroscopic effects of chirality. Nature Chemistry 3 augustus 2020.

Stratinghs Zomer Spektakel

Het Stratingh Insituut voor Chemie van de RUG beleefde een bijzondere zomer: Stratingh-wetenschappers publiceerden maar liefst zes artikelen in een van de Nature bladen, en er zitten er nog twee in de pijplijn. Ook bijzonder: drie van de artikelen verschenen op dezelfde dag, 26 juni!

Het eerste artikel beschrijft een praktische toepassing van moleculaire schakelaars. Om werk te verrichten in de zichtbare wereld moet een groot aantal van die schakelaars eensgezind werken. RUG chemici maakten een moleculair netwerk waarin moleculaire schakelaars zitten die met ultraviolet licht om te zetten zijn. Bolletjes van dit materiaal kunnen gassen opnemen, zoals stikstof of kooldioxide, maar als de schakelaar wordt omgezet vermindert de capaciteit om gas op te slaan. Zo’n systeem is in principe bruikbaar om gassen op te nemen en later weer vrij te laten.

Referentie: Castiglioni, F., Danowski, W., Perego, J., Leung, F.K.-C., Sozzani, P., Bracco, S., Wezenberg, S.J., Comotti, A., Feringa, B.L.: Modulation of porosity in a solid material enabled by bulk photoisomerization of an overcrowded alkene. Nature Chemistry.
Zie ook: Moleculaire schakelaar verandert gas adsorptie in polymeer

Leven

De tweede en derde publicatie, ook op 26 juni verscheen, gaan allebei over een systeem dat lijkt op moleculair leven. Het bestaat uit zelf-replicerende moleculen en eerder is al aangetoond dat die kunnen groeien, delen en evolueren. RUG-chemici hebben nu ontdekt dat de moleculen katalytische eigenschappen hebben die lijken op een basale stofwisseling. Bovendien hebben ze een lichtgevoelige kleurstof aan de moleculen gekoppeld, waarmee ze lichtenergie kunnen gebruiken om te groeien. Deze ontdekkingen van het Otto-lab brengt kunstmatig leven weer een stap dichterbij. De twee publicaties zijn samen besproken in een Nature News bericht.

Referenties:
Jim Ottelé, Andreas S. Hussain, Clemens Mayer, Sijbren Otto: Chance Emergence of Catalytic Activity and Promiscuity in a Self-Replicator. Nature Catalysis.
Guillermo Monreal Santiago, Kai Liu, Wesley R. Browne, Sijbren Otto: Emergence of light-driven protometabolism upon recruitment of a photocatalytic cofactor by a self-replicator. Nature Chemistry.
Zie ook: Basale stofwisseling in ‘levende’ moleculen

In aanvulling op deze dubbelslag publiceerde Sijbren Otto met collega’s een overzichtsartikel dat beschrijft hoe chemische systemen fundamentele eigenschappen van leven kunnen ontwikkelen, zoals groei en replicatie. Dit artikel is op 1 juli verschenen in Nature Reviews Chemistry.

Referentie: Adamski, P., Eleveld, M., Sood, A., Kun, Á., Szilágyi, A., Czárán, T., Szathmáry, E., Otto, S. From self-replication to replicator systems en route to de novo life. Nature Reviews Chemistry 2020.

Katalyse en knopen

Op 13 juli verscheen een artikel uit de groep van Ben Feringa, waarin een nieuw katalytisch systeem is beschreven dat een meer milieuvriendelijke synthese mogelijk maakt van een grote groep geneesmiddelen en andere chemische verbindingen.

Helbert H., Visser P., Hermens J.G.H., Buter J., Feringa B.L. Palladium-Catalysed Cross-Coupling of Lithium Acetylides. Nature Catalysis 2020.

Ten slotte publiceerde Nathalie Katsonis samen met collega’s op 3 augustus in Nature Chemistry een artikel over moleculaire knopen dat elders in het zomernieuws staat.

Naast deze zes publicaties is er ook nog een artikel uit Stratingh-groepen geaccepteerd voor publicatie, in Nature Reviews Chemistry en Nature Chemistry. Het zomer spektakel loopt dus nog door!