Coole combinatie verbindt koolstofatomen

Door twee technieken uit de organische chemie, elk een eeuw oud, te combineren kan Syuzanna Harutyunyan veel gemakkelijker en met meer precisie tal van organische verbindingen maken. Het gaat om verbindingen die belangrijk zijn bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Het artikel waarin Harutyunyan deze methode beschrijft verscheen op 22 april in het tijdschrift Science.

Bijna 90 procent van alle actieve farmaceutische verbindingen bevat een of meer zogeheten ‘heterocylische aromatische ringen’, structuren die atomen van ten minste twee verschillende elementen bevatten. De meeste ringen bevatten koolstof en stikstof atomen. ‘Een cruciale stap in de vorming van moleculen met heterocyclische verbindingen is het koppelen van twee koolstofatomen’, legt Syuzanna Harutyunyan, associate professor in synthetische organische chemie aan de RUG, uit.

Maar het is extreem lastig om dit soort koolstof-koolstof bindingen te maken. Daar is vaak een tussenstap bij nodig, die het synthetische proces langer en daarmee minder efficiënt maakt. Bovendien zijn veel farmaceutisch interessante heterocyclische moleculen chiraal, ze bestaan in twee versies die elkaars spiegelbeeld zijn. Die twee versies vertonen vaak een verschillende biologische activiteit. ‘Dus we moeten ook nog de juiste chirale versie maken’, zegt Harutyunyan.

En dat is precies wat Harutyunyan met haar team beschrijft in het Science artikel: een efficiënte manier om koolstof-koolstof verbindingen te maken met een hoge chirale selectiviteit, die toepasbaar is op een groot aantal verschillende stikstof-bevattende heterocyclische moleculen. Om deze doorbraak te bereiken greep Harutyunyan terug op methoden uit het begin van de twintigste eeuw. Zij gebruikte een Grignard reagens dat is ontwikkeld door Victor Grignard, de winnaar van de eerste Nobelprijs voor chemie in 1912, en dat nog steeds een belangrijk hulpmiddel is bij het maken van koolstof-koolstof verbindingen.

‘Maar onze heterocyclische verbindingen reageerden niet erg op het Grignard reagens.’ Daarom was de hulp nodig van een andere pionier in organische chemie, een tijdgenoot van Grignard: Gilbert N. Lewis, de grondlegger van de ‘Lewis zuur/base theorie’. In deze theorie is een Lewis zuur een chemische verbinding die een vrij elektronenpaar aantrekt. Door aan de elektronen te ‘trekken’ kan Lewis zuur een molecuul reactiever maken. Harutyunyan gebruikte een zeer sterk Lewis zuur om haar heterocyclische moleculen te activeren.

Maar dat gaat in tegen het gezonde verstand, want het Grignard reagens is een base die dus zal reageren met het Lewis zuur, wat beide neutraliseert. In eerder werk had Harutyunyan echter al laten zien dat dit niet gebeurt bij lage temperaturen. ‘Ik heb veel tijd gestoken in het bestuderen van de eigenschappen van beide reagentia, en dat bracht mij ertoe ze bij -78 graden Celsius samen te brengen.’ Wanneer zij bij die lage temperatuur Grignard reagens en Lewis zuur combineert wordt een koolstofatoom naast de heterocyclische ring geactiveerd zodat deze een koolstof-koolstof verbinding aangaat. En Harutyunyan voegde een koper bevattende katalysator toe om chirale selectiviteit te krijgen.

Een temperatuur van -78 graden Celsius is wat laag voor farmaceutische fabrieken, en bovendien vonden de eerste experimenten in het Groningse lab plaats in een op ether gebaseerd oplosmiddel. ‘Dat is te brandbaar voor de industrie’, zegt Harutyunyan. Door aanpassingen vindt het proces nu plaats bij -50 graden Celsius in het veel praktischer tolueen.

Farmaceutische bedrijven hebben al belangstelling getoond voor het werk van Harutyunyan. ‘Voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is het belangrijk varianten te maken van een interessante verbinding. Ons proces maakt het eenvoudiger om dit te doen.’ Ondertussen bestudeert haar team hoe de combinatie van Lewis zuur en Grignard reagens precies werkt. ‘Ik ben zeer geïnteresseerd in het mechanisme van reacties. Alleen door te begrijpen hoe een proces werkt kun je het verbeteren.’ Harutyunyan hoopt de reactietemperatuur omhoog te brengen naar -40 of nog hoger. ‘Dat is een temperatuur waar de industrie mee uit de voeten kan. Maar mijn belangrijkste drijfveer is dat ik het proces wil begrijpen. Want er gebeurt iets heel bijzonders.’

Lees ook: Bachelor-onderzoek levert Science publicatie op, over Marieke Veenstra, een van de vier auteurs.

Referentie: R .P. Jumde ; F. Lanza; M.J. Veenstra; S.R. Harutyunyan: Catalytic asymmetric addition of Grignard reagents to alkenyl-substituted aromatic N-heterocycles. Science, 22 April 2016, DOI 10.1126/science.aaf1983