Enzymen bouwen voor een groenere chemie

Wij kunnen – letterlijk – niet leven zonder enzymen: ze breken ons voedsel af en zijn cruciaal voor de werking van de hersenen en andere lichaamsfuncties. Hun belangrijkste taken zijn het versnellen van chemische reacties in en buiten onze cellen, en er voor zorgen dat de reacties op de juiste manier verlopen. Daarom zijn ze vaak ook nuttig voor onder meer de chemische industrie, de voedingsindustrie en om de was goed schoon te krijgen. De Rijksuniversiteit Groningen is zeker binnen Europa toonaangevend op het terrein van enzym-ontwikkeling, het aanpassen van enzymen om ze bruikbaar te maken voor toepassingen. 

FSE Newsroom | René Fransen

Enzymen leveren een belangrijke bijdrage aan het vergroenen van de chemische industrie. Vaak verlopen klassieke chemische processen in giftige oplosmiddelen, soms bij hoge temperatuur en druk. Maar enzymen werken onder omstandigheden die je in ons lichaam vindt: een matige temperatuur en een waterige omgeving. ‘Nieuwe Europese regels beperken het gebruik van giftige chemicaliën, dus enzymen vormen dan een goed alternatief’, zegt Marco Fraaije, hoogleraar Biochemie bij het Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB) van de RUG.

De RUG heeft een lange geschiedenis in het ontdekken, bestuderen, aanpassen en zelfs bouwen van enzymen. Dat gaat terug tot 1968, toen in Groningen de tweede enzymstructuur ter wereld werd opgehelderd, door hoogleraar Structuurbiologie Jan Drenth. ‘We zijn één van de vooraanstaande centra in Europa als het gaat om enzyme engineering, het gericht bouwen van enzymen,’ zegt Fraaije. Samen met zijn collega’s Gerard Roelfes en Gerrit Poelarends heeft hij het initiatief genomen om alle enzymbouwers van de RUG samen te brengen in een virtueel onderzoekscentrum. Er zijn zo’n honderd wetenschappers bij betrokken, voornamelijk werkzaam in de onderzoeksinstituten GBB (Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute), het Stratingh Instituut voor Chemie, en GRIP, het Groningen Research Institute of Pharmacy. Fraaije: ‘We hebben allemaal verschillende specialiteiten, waarmee we elkaar aanvullen.’

Voorouderlijke enzymen reconstrueren

Fraaije heeft zelf bijvoorbeeld technieken ontwikkeld om de evolutionaire geschiedenis van een enzym te reconstrueren, waardoor het de verdwenen voorouderlijke enzymen opnieuw kan maken om te zien hoe ze werkten. Dat deed hij onlangs voor het laatste enzym in de productieketen voor vitamine C. Door dit soort reconstructies te maken ontdekte hij dat die voorouderlijke enzymen vaak stabieler zijn dan hun moderne nazaten. Waarom, dat is nog niet helemaal duidelijk. Fraaije: ‘Het kan zijn dat evolutie vooral selecteert op specificiteit van de reactie, ook als dat ten koste gaat van de stabiliteit.’ Die verminderde stabiliteit is in de natuur niet echt een probleem, omdat enzymen daar een hoge ‘turnover’ hebben, ze worden al snel vervangen door verse exemplaren. Maar voor toepassingen in de industrie moeten ze langer meegaan om economisch rendabel te zijn. Het bestuderen van voorouderlijke enzymen helpt Fraaije daarom bij het ontwikkelen van stabiele enzymen voor de industrie.

Nieuwe enzymen maken

Gerard Roelfes (hoogleraar Biomoleculaire Chemie en Katalyse bij het Stratingh Instituut) gebruikt een andere benadering bij het ontwerpen en bouwen van enzymen. Alle enzymen zijn katalysatoren, maar niet alle katalysatoren zijn enzymen. Roelfes begint met zo’n niet-enzymatische katalysator, die hij vervolgens koppelt aan een eiwit dat zelf geen enzymatische activiteit heeft. Zo ontstaat een enzym dat niet eerder bestond in de natuur. Onlangs maakte hij een enzym waarin het reactieve centrum boorzuur bevat. Het atoom boor komt in geen enkele biologische molecuul voor, maar staat wel bekend als een goede katalysator in de chemie.

Waarom neemt hij zo’n omweg om enzymen te maken? ‘Door een katalysator te koppelen aan een eiwit dat wordt geproduceerd door een bacterie kan ik gerichte evolutie gebruiken om de katalytische eigenschappen te verbeteren,’ legt Roelfes uit. Voor gerichte evolutie maken onderzoekers verschillende varianten van een enzym, waarna het best functionerende exemplaar wordt geselecteerd. Vervolgens maken ze van die variant weer nieuwe varianten die opnieuw geselecteerd worden, enzovoorts.

Een ander voordeel van enzymen is dat ze vaak efficiënter werken dan niet-enzymatische katalysatoren: ze zorgen voor snellere en meer specifieke reacties. ‘In de chemische industrie verbruiken enzymatische reacties minder energie en verlopen de reacties sneller. Bovendien ontstaan er doorgaans minder afvalstoffen.’

Afval verminderen in de farmaceutische industrie

Voor Gerrit Poelarends (hoogleraar Farmaceutische Biotechnologie bij GRIP) is het terugdringen van afval bij medicijnproductie een belangrijke reden om enzymen te gebruiken. ‘De farmaceutische industrie produceert gemiddelde honderd kilo afval om één kilo product te maken. Dat is meer dan in de petrochemische industrie.’ Door enzymen te gebruiken voor de productie van bouwstenen van geneesmiddelen, in plaats van chemische katalysatoren, wil Poelarends dit proces duurzamer maken. ‘Daarnaast zoeken we ook naar duurzame grondstoffen om mee te beginnen.’

Het doel van Poelarends is om delen in het bestaande productieproces voor geneesmiddelen te vervangen door meer duurzame bouwstenen. ‘Er zijn heel veel fabrieken die geneesmiddelen maken, en het zou een enorme investering vergen om allemaal nieuwe fabrieken te bouwen. Onze duurzame bouwstenen zijn te gebruiken in de huidige productielijnen.’ Zijn onderzoeksgroep richt zich vooral op het maken van complexe aminozuren, die in de hersenen signalen tussen hersencellen kunnen versterken of verzwakken, en daarmee bepaalde hersenfuncties aanpassen. Net als zijn collega’s gebruikt Poelarends gerichte evolutie om de meest effectieve enzymen te maken. Daarnaast ontwikkelt hij ook enzymen die hun energie halen uit zonlicht, wat de reacties die ze uitvoeren nog duurzamer maakt. In alle gevallen moeten de enzymen die hij ontwerpt zorgen voor een betere, schonere en goedkopere productie van geneesmiddelen.