Moleculen maken tegen tuberculose

Een consortium van vier onderzoeksgroepen, waaronder die van RUG hoogleraar bio-organische chemie Adri Minnaard, heeft een subsidie van 3,5 miljoen dollar ontvangen van de Bill & Melinda Gates Foundation. Hun opdracht is om een vaccin tegen tuberculose te maken. Het project begint in Groningen, waar de groep van Minnaard vier voor het project cruciale moleculen moet maken.

Het consortium zal een compleet nieuwe weg volgen om een vaccin tegen Mycobacterium tuberculosis te maken, de taaie bacterie die tuberculose oftewel TB veroorzaakt. En die weg begint in Groningen met de synthese van vier moleculen die het menselijk afweersysteem kunnen activeren. ‘Onze groep is vermoedelijk de enige ter wereld die ze snel genoeg en in voldoende hoeveelheid kan maken’, zegt Minnaard.

‘Er is op dit moment geen goed werkend vaccin tegen TB’, legt Minnaard uit. De standaard aanpak om gedode bacteriën in te spuiten als vaccin veroorzaakt een extreme en gevaarlijke reactie van het afweersysteem. En de tweede optie, een verzwakte stam kweken om als vaccin te gebruiken, werkt ook niet: ‘Wanneer je M. tuberculosis een paar generaties lang in het lab kweekt, verliest de bacterie de moleculen die het afweersysteem prikkelen.’

Ongeveer vijftien jaar geleden is ontdekt dat zoogdieren, inclusief de mens, een speciaal type afweersysteem hebben dat specifiek gericht is tegen mycobacteriën, het CD1 systeem. Wanneer iemand een TB infectie oploopt, herkent dit systeem verschillende moleculen op de celwand van de bacterie en presenteert het ze aan de afweercellen. Die brengen vervolgens een afweerreactie op gang.

‘Deze reactie is doorgaans voldoende om de infectie te onderdrukken, maar niet sterk genoeg om alle bacteriën te doden’, zegt Minnaard. De infectie blijft dan ‘slapend’ aanwezig en kan opvlammen wanneer de gezondheid van de geïnfecteerde persoon afneemt, door bijvoorbeeld aids, ouderdom of honger. ‘Ons vaccin moet de afweer activeren voordat er een besmetting plaatsvindt, zodat de afweerreactie sterk genoeg is om alle binnendringende TB bacteriën te doden.’ Dit project is het eerste dat zich daarbij specifiek richt op activatie van het CD1 systeem.

De eerste belangrijke stap in het project is om de moleculen van de bacterie in handen te krijgen waartegen de afweerreactie gericht moet zijn. ‘Daarvoor hebben we deze moleculen in een zeer zuiver vorm nodig, zonder andere verbindingen die ons onderzoek kunnen verstoren.’ Het is daarom niet mogelijk de moleculen op te zuiveren uit TB bacteriën, want bij zo’n proces zal altijd wat vervuiling aanwezig blijven.

‘Dat is waarom ze ons nodig hebben. Op dit moment is onze groep de enige in de wereld die deze vier verschillende moleculen kan maken binnen een afzienbare tijd.’ Sterker nog, de groep van Minnaard heeft ze al eens alle vier gemaakt. ‘Maar dat ging om zeer kleine hoeveelheden, een paar milligram. We moeten onze productie flink opschalen voor de experimenten die de andere groepen in het consortium willen doen, onder meer in proefdieren.’

De vier moleculen horen tot de klasse van de glycolipiden, grote moleculen die bestaan uit een lipide (vet) en een koolhydraat deel. ‘Het zijn ingewikkelde verbindingen en een jaar of tien geleden zou het onmogelijk zijn ze te maken’, vertelt Minnaard. Maar verschillende ontwikkelingen in de synthetische organische chemie zorgen er voor dat het nu wél mogelijk is. Nieuwe katalysatoren helpen om de synthese te sturen en te versnellen, doordat ze er voor zorgen dat chemici grotere stappen ineens kunnen maken tijdens het bouwen van de moleculen.

Minnaard werkt al aan de TB glycolipiden sinds 2006. Waarom is het juist hem gelukt ze te maken? ‘Aan de Rijksuniversiteit Groningen zijn we erg goed in stereospecifieke synthese.’ Stereospecificiteit betekent dat er twee varianten van een molecuul bestaan die elkaars spiegelbeeld zijn, zoals een linker- en een rechterhand. Normale chemische synthese maakt gelijke hoeveelheden van beide varianten. ‘Maar in de biologie kunnen die twee spiegelbeelden totaal verschillende eigenschappen hebben.’ De kunst is dus om alleen de juiste ‘hand’ te maken. ‘En in Groningen zijn we daar experts in.’

Vier postdocs gaan de komende anderhalf jaar de vier verschillende glycolipiden van Mycobacterium tubercolusis maken. Het materiaal zal vervolgens in cavia’s worden getest. ‘Het CD1 systeem van cavia’s lijkt nog het meest op dat van de mens’, legt Minnaard uit.

Het project zal in totaal drie jaar duren, dus er staat nogal wat druk op de ketel voor de groep van Minnaard. Ze moeten de moleculen op tijd klaar hebben. ‘Het is een hele uitdaging, maar ik ben er zeker van dat het ons gaat lukken.’ Als synthetisch chemicus vindt hij het prachtig om aan zo’n toegepast project mee te werken. ‘Het laat zien hoe belangrijk de synthetische chemie is voor geneesmiddelen ontwikkeling. Nieuwe behandelmethoden ontstaan niet alleen in ziekenhuizen, maar ook in chemie laboratoria.’

Zie ook het bericht van het Stratingh Instituut voor Chemie over de subsidie.

Meer weten over het genezen van ziekten met chemie? Bekijk dit filmpje van WiseBits, geproduceerd door Science LinX.

Op de website van de RUG vind je meer informatie over de studie scheikunde.