Nieuw doelwit voor antibiotica in strijd tegen 'ziekenhuisbacterie'

Bacteriën die resistent zijn voor antibiotica staan in de top 10 van grootste bedreigingen voor onze gezondheid wereldwijd, volgens de World Health Organization. Onderzoekers zijn daarom op zoek naar nieuwe antibiotica in de strijd tegen die resistentie. Biofysica Adéla Melcrová van de Rijksuniversiteit Groningen ontdekte samen met een team van collega’s dat relatief nieuw antibioticum AMC-109 het celmembraan van een bacterie aanvalt door de structuur ervan te verstoren. Dit is anders dan wat de meeste antibiotica doen, en geeft mogelijkheden voor nieuwe medicijnen en nieuwe behandelingen. Dit resultaat is op 7 juli gepubliceerd in Nature Communications.

FSE Science Newsroom | Charlotte Vlek

AMC-109, ontwikkeld aan de UiT Arctic University of Norway, toont al veelbelovende resultaten in het lab en in klinisch onderzoek in de strijd tegen ‘de ziekenhuisbacterie’: Staphylococcus aureus (MRSA). Het middel wordt binnenkort getest op mensen (fase 3 van klinisch onderzoek). Echter, de precieze werking van AMC-109 op bacteriën was niet bekend. ‘Ik vond het verrassend dat niemand precies wist hoe het werkt,’ zegt Melcrová. ‘Dus ik besloot om het eens te gaan bekijken.’

Veel antibiotica opereren door gaten te slaan in het membraan van een bacterie. Dat membraan vormt een afscheiding tussen de binnenkant en de buitenkant van het bacterie, en is cruciaal voor het reguleren van wat binnenkomt en buiten moet blijven, en voor het bouwen van de beschermende celwand rond het bacterie. ‘De ontwikkelaars van het medicijn, die ook meewerkten aan dit onderzoek, dachten dat AMC-109 ook gaten maakte in het membraan van de bacterie, net als andere antibiotica,’ zegt Melcrová. Maar dat is niet wat zij aantrof.

Dodelijke desorganisatie

Melcrová nam het membraan van de Staphylococcus aureus, voor haar geëxtraheerd door Moleculaire Microbiologie van de Rijksuniversiteit Groningen. Melcrová zelf werkt bij Biofysica, in de groep van Wouter Roos, waar ze ‘biologie bestudeert met methoden uit de natuurkunde.’ Samen met haar collega Sourav Maity bekeek Melcrová het membraan van de bacterie met een High-Speed Atomic Force Microscope (HS-AFM), dat het materiaal razendsnel aantikt met een kleine punt om dikte en stevigheid te meten.

Met behulp van de HS-AFM zagen Melcrová en Maity kleine, dikkere gebieden in het membraan: een indicatie van de onderliggende structurele organisatie. Na het toevoegen van AMC-109 begonnen deze dikkere gebieden aan elkaar te klonteren, waarna ze tenslotte oplosten. ‘Een beetje als een ijsberg die smelt: het materiaal is er nog, maar de structuur is weg,’ zegt Melcrová. ‘En blijkbaar is deze verstoring van de structuur voldoende om de bacterie te doden.’

(tekst gaat verder onder de illustratie)

Klonten: ook eens positief

Samen met Moleculaire Dynamica bouwde Josef Melcr een simulatiemodel van de interactie tussen het membraan en het antibiotum, met behulp van het Martini forcefield. Melcrová: ‘De experimenten laten zien wat er gebeurt, maar met een simulatie kunnen we interpreteren wat we zien.’ En wat de simulatie toonde, was dat de AMC-109 klonten vormt. Vervolgens infiltreren de klonten het membraan van de bacterie.

‘Elke dokter zou je vertellen dat samenklonteren niet goed is,’ legt Melcrová uit. ‘Verschillende ziektes zijn het gevolg van samenklonterende proteïnen: de ziekte van Alzheimer, bijvoorbeeld. Maar in dit geval is het juist heel goed.’ Los zou de AMC-109 namelijk menselijke cellen aanvallen. Maar door samen te klonteren, worden eigenschappen ‘verborgen’ in het midden van de klont, waardoor het veilig is voor het menselijk lichaam.

Een booster voor andere antibiotica

Nu het effect van AMC-109 op het bacterieel membraan duidelijk is, geeft dit ook nieuwe mogelijkheden voor het ontwikkelen van medicijnen en behandelingen. Melcrová: ‘nieuwe medicijnen kunnen bijvoorbeeld expliciet als doel hebben om het membraan van de bacterie te verstoren.’ Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de verstoorde membraanstructuur ook de resistentie van het bacterie doet verdwijnen. ‘Dit is nog een hypothese,’ verklaart Melcrová, ‘maar het zou betekenen dat een behandeling met AMC-109 het effect van een ‘klassiek’ antibioticum kan versterken.’

‘Ik ben blij dat dit werk nu eindelijk gepubliceerd is,’ verzucht Melcrová. ‘Het waren vier lange jaren. Er kwam veel stress, frustratie en discussie bij kijken, maar we hadden ook plezier in de ontdekkingen en het puzzelen op de unieke werking van dit antibioticum. Het feit dat één van de onderzoekers, Josef Melcr, ook nog eens mijn man is, maakte dat ik dit project altijd bij me droeg, zelfs thuis,’ vertelt Melcrová met een glimlach.

Referentie: Melcrová, A., Maity, S., Melcr, J., de Kok, N.A.W., Gabler, M., van der Eyden, J., Stensen, W., Svendsen, J.S.M., Driessen, A.J.M., Marrink, S.J., Roos, W.H. Lateral membrane organization as target of an antimicrobial peptidomimetic compound. Nature Communications 14, 4038 (2023).

Adéla Melcrová blogt en tweet ook over haar onderzoek.