Cellen vermijden multitasking

Studieboeken vertellen dat in delende cellen de productie van nieuw DNA hoog is tijdens de zogeheten S-fase, terwijl de aanmaak van andere grote moleculen zoals eiwitten, vetten en polysachariden voortdurend in min of meer in hetzelfde tempo plaatsvindt. Onder leiding van Matthias Heinemann hebben moleculair biologen van de RUG ontdekt dat dit beeld niet klopt: eiwitsynthese vindt plaats met twee pieken, en ook de productie van vetten kent een piek. Deze verschillen in productiesnelheid kunnen een verklaring zijn voor oscillaties in de celstofwisseling die de onderzoekers eerder beschreven. De nieuwe resultaten zijn op 27 februari gepubliceerd in Nature Metabolism.

Iedere delende eukaryotische cel gaat door de zogeheten celcyclus: van een groeifase (G1) naar een fase waarin synthese van nieuw DNA plaatsvindt (S), een pauze (G2) en ten slotte een fase waarin celdeling plaatsvindt via mitose (M). Alle wetenschappelijke beschrijvingen van de celdeling stellen dat, afgezien van de DNA synthese, de cel alle andere moleculen die voor de deling nodig zijn, zoals eiwitten, vetten en polysachariden, met een min of meer constante snelheid aanmaakt.

Celstofwisseling

Zeven jaar geleden beschreef RUG-hoogleraar Matthias Heinemann met zijn groep oscillaties in de celstofwisseling, die bovendien het hele proces van delen in alle cellen met een celkern lijken te dirigeren. Nu heeft zijn team de celstofwisseling in meer detail geanalyseerd door de productiesnelheid te meten van eiwitten, vetten en polysachariden tijdens de celcyclus. En ze ontdekten dat de leerboeken ernaast zitten.

‘We hebben dynamische microscopische metingen gedaan in afzonderlijke cellen om te laten zien hoe de productie van verschillende grote moleculen op verschillende tijden piekt’, vertelt Heinemann. De snelheid waarmee de cel eiwitten maakt piekt tijdens de G1 fase, neemt af in de S fase en piekt opnieuw in de tweede helft van de celcyclus. ‘We vonden ook dat de aanmaak van lipiden en polysachariden, allebei bouwstenen voor de celwand, één piek kent, ook in de tweede helft van de celcyclus.’

Bouwstenen

Om de snelheid van eiwitsynthese te meten gebruikten de onderzoekers een bekende methode met behulp van fluorescerende eiwitten. Maar zij ontwikkelden ook een tweede, complexere methode om de resultaten, een productie die twee pieken vertoont, nog eens te bevestigen. ‘We moesten een tweede methode hebben omdat onze resultaten ingaan tegen wat iedereen dacht te weten over de stofwisseling tijdens de celcyclus’, zegt Vakil Takhaveev, eerst auteur van het artikel. ‘Met deze nieuwe methode konden we onderzoeken hoe gevoelig de cel op verschillende punten in de celcyclus is voor een remmer van de eiwitsynthese. Die gevoeligheid bleek ook pieken te vertonen in verschillende fasen van de celcyclus.’

In het Nature Metabolism artikel laten Heinemann en zijn team zien dat de cel verschillende bouwstenen op verschillende momenten produceert. Bovendien tonen ze aan dat de complete centrale stofwisseling moet veranderen om die in de tijd gescheiden productie mogelijk te maken. Ze vonden bijvoorbeeld dat de snelheden waarmee van glucoseverbruik, ethanol uitscheiding en celademhaling veranderen in specifieke fasen van de celcyclus.

Deze nieuwe metingen passen goed bij eerdere bevindingen in zijn lab, legt Heinemann uit: ‘De cel moet verschillende biosynthetische processen activeren voor de productie van aminozuren of lipiden. Dit zorgt voor een verschil in de vorming van stofwisselingsproducten, en dat kan verklaren waarom we eerder oscillaties in de stofwisseling vonden tijdens celdeling.’ Maar het is nog onduidelijk hoe dit precies gebeurt, en waarom. ‘Daar kunnen we nu alleen nog maar over speculeren’, zegt Heinemann. ‘Het is bijvoorbeeld zo dat als een cel gewoon groeit, alle bouwstenen op hetzelfde moment nodig zijn. Maar tijdens celdeling is de situatie complexer. Mogelijk is de volgorde van productie gunstig voor de deling.’

Veroudering

Osmotische druk zou de sleutel kunnen zijn. ‘Denk aan het opblazen van een ballon. In eerste instantie heb je een grote druk nodig, maar als de ballon begint uit te zetten is een lagere druk voldoende. Misschien produceert de cel eerst een heleboel eiwitten om de osmotische druk te verhogen, wat kan helpen bij het afsplitsen van een dochtercel’, zegt Heinemann. ‘Het is speculatie, maar ik denk dat er een biofysische reden is voor de patronen die wij zien.’

Hij zal in deze lijn verder zoeken naar mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van de verschillende fasen in de productie van bouwstenen van de cel. ‘We weten niet hoe dat werkt, maar het zou heel interessant zijn daar achter te komen, en te zien hoe we die regelmechanismen eventueel kunnen aanpassen.’ De nieuwe bevindingen en het toekomstige werk zijn belangrijk voor een fundamenteel begrip van de manier waarop cellen werken, wat uiteindelijk kan helpen bij de aanpak van onder meer kanker en veroudering.

Referentie: Vakil Takhaveev, Serdar Özsezen, Edward N. Smith, Andre J. Zylstra, Marten L. Chaillet, Haoqi Chen, Alexandros Papagiannakis, Andreas Milias-Argeitis en Matthias Heinemann: Temporal segregation of biosynthetic processes is responsible for metabolic oscillations during the budding yeast cell cycle. Nature Metabolism, 27 February 2023