Hoe een uitgevouwen eiwit cellen laat doodgaan

Kort & bondig

De cellen in ons lichaam vernieuwen zich voortdurend. Nieuwe cellen worden geboren terwijl de oude afsterven, vaak via een proces dat ‘geprogrammeerde celdood’ heet. Dit afsterven van cellen moet goed geregeld zijn. Wanneer het te hard gaat, verdwijnen er te veel cellen wat zogeheten degeneratieve ziekten oplevert. Te weinig celdood en er kunnen tumoren ontstaan. Een belangrijke stap in het proces van geprogrammeerde celdood is de binding van een eiwit (met de naam cytochroom c) aan de membraan van mitochondriën, de energiefabriekjes in onze cellen. Wetenschappers hebben nu ontdekt dat cytochroom c deels uitgevouwen is tijdens deze belangrijke stap. Ze kunnen bovendien precies zien welke delen er uitgevouwen zijn. Daardoor is het mogelijk om geneesmiddelen te ontwikkelen die geprogrammeerde celdood versterken of afremmen door het uitvouwen te stimuleren of te remmen.

De dood van cellen is strak gereguleerd. Als te veel cellen doodgaan levert dat degeneratieve ziekten op. Maar niet genoeg celdood kan kanker opleveren. Mitochondriën, de energiecentrales van de cel, spelen een rol bij deze geprogrammeerde celdood. Onderzoekers van de RUG en de universiteit van Pittsburgh (VS) hebben nu een beter inzicht gekregen in hoe de mitochondria dat signaal om de cel op te blazen krijgen. De resultaten zijn gepubliceerd in het Journal of Molecular Biology.

Hoe kan een cel zichzelf doden? De details van dit proces zijn nog onduidelijk. Patrick van de Wel, adjunct-hoogleraar Vaste stof NMR spectroscopie aan de RUG, werkt samen met collega’s van de universiteit van Pittsburgh aan een beter begrip van geprogrammeerde celdood op moleculair niveau. ‘Er lijkt een sleutelrol te zijn voor de membraan van de mitochondriën’, legt hij uit. Cardiolipine, een speciaal lipide in deze membraan, lijkt een belangrijke signaalfunctie te hebben. ‘Een herverdeling hiervan in de membraan en oxidatie lijkt het proces van celdood te starten.’

Structuur

Een andere factor is het kleine eiwit cytochroom c. Dit speelt een belangrijke rol bij energieproductie in mitochondriën, maar kan zich ook binden aan cardiolipine’, legt Van der Wel uit. Eerder onderzoek suggereerde dat het uitvouwen van cytochroom c op de celmembraan een belangrijke stap was, omdat het hierdoor in staat is cardiolipine te oxideren. Dat zet de geprogrammeerde celdood in gang. Maar Van der Wel en zijn Amerikaanse collega’s publiceerden onlangs dat dit eiwit zich helemaal niet uitvouwt.

‘In dit nieuwe onderzoek hebben we in nog meer detail de interactie tussen cytochroom c en de mitochondriale membraan onderzocht’, vertelt Van der Wel. Met behulp van vaste stof NMR lukte het om de positie en de status van alle 105 aminozuren in het eiwit te meten. Het NMR signaal van twee met elkaar verbonden koolstofatomen in een aminozuur hangt af van de wisselwerking met andere atomen in het molecuul. Daarom vertelt het NMR spectrum van de koolstofatomen van welk aminozuur ze deel uitmaken. Dit soort informatie is te gebruiken om een idee te krijgen van de structuur van het eiwit.

Volgorde

‘Met deze techniek is een aminozuur alleen zichtbaar wanneer het in een gefixeerd deel van het eiwit zit. In een uitgevouwen deel kan het vrijer bewegen en wordt het onzichtbaar voor NMR.’ Daarom is het mogelijk met NMR spectroscopie te zien welke delen van het eiwit gevouwen of uitgevouwen zijn. ‘En wat ze zagen was dat cytochroom c niet volledig uitgevouwen is wanneer het vast zit aan cardiolipine in de mitochondriale membraan.’

Wanneer eiwitten zich vouwen, gebeurt dat in een specifieke volgorde. De eerste vouw leidt tot de tweede, derde enzovoorts. ‘Deze tussenstappen heten foldons, En wat we in onze experimenten zagen was dat na binding met de membraan een aantal foldons van cytochroom c zich ontvouwden in een aantal stappen. Maar sommige delen ontvouwden zich helemaal niet.’ Dit verklaart het verschil tussen de bevindingen van Van der Wel en collega’s en eerdere publicaties: die onderzoeken waren niet gedetailleerd genoeg om te zien dat sommige delen van cytochroom c nog steeds gevouwen waren.

Geneesmiddelen

Het interessante aan deze bevindingen is dat ze een fundamenteel inzicht geven in de manier waarop celdood op moleculair niveau is gereguleerd. ‘Het bevestigt ons eerdere idee dat de oxidatie van cardiolipine door cytochroom c een goed gecontroleerd, specifiek proces is.’ Nu duidelijk is welke delen van het eiwit ontvouwen is het mogelijk geneesmiddelen te ontwikkelen die het cytochroom c meer of minder kunnen laten uitvouwen. Dit soort middelen zou dan de geprogrammeerde celdood stimuleren of juist afremmen. Van der Wel: ‘We willen daarom met onze gegevens een realistisch computermodel van de interactie van cytochroom c met cardiolipine maken, zodat we zulke geneesmiddelen via simulaties kunnen ontwikkelen.’

Referentie: Mingyue Li, Wanyang Sun, Vladimir A. Tyurin, Maria DeLucia, Jinwoo Ahn, Valerian E. Kagan and Patrick C.A. van der Wel: Activation of Cytochrome C Peroxidase Function Through Coordinated Foldon Loop Dynamics upon Interaction with Anionic Lipids. Journal of Molecular Biology, 23 July 2021 (online 24 mei)