Schakelaar verzet de biologische klok

Kort & bondig

De cellen in ons lichaam volgen een cyclus van 24 uur, de biologische klok. Verstoring hiervan, bijvoorbeeld door nachtdiensten, zijn slecht voor de gezondheid. De laatste jaren is het duidelijk geworden dat de klok in bepaalde organen of weefsels verkeerd kan lopen. Om problemen met de klok in onze cellen te onderzoeken en mogelijk ook te behandelen hebben Nederlandse en Japanse wetenschappers een middel gemaakt dat de 24-uurs cyclus langer kan maken en dat aan en uit is te schakelen met behulp van licht. Zij laten zien dat het mogelijk is de 24-uurs klok tot 28 uur op te rekken door dit middel aan te zetten. Als het weer uit staat, keert de klok weer terug naar bijna de normale 24-uurs cyclus. Dit middel is goed bruikbaar om de werking van de biologische klok te onderzoeken in onze cellen. In de toekomst zou het te gebruiken kunnen zijn om ziekten te behandelen die ontstaan door problemen met de biologische klok.

De biologische klok zit in bijna iedere cel van levende organismen. Nu er steeds meer bewijs komt dat de klok in bepaalde organen verkeerd kan lopen, is er behoefte aan een manier om de klok heel lokaal bij te stellen. Wetenschappers van de RUG hebben met collega’s uit Japan een met licht te bedienen aan/uit schakelaar geplaatst in een kinase-remmer, die de klok kan beïnvloeden. Hiermee kunnen ze de biologische klok in gekweekte cellen en weefsels controleren. Hun resultaten zijn op 26 mei gepubliceerd in Nature Communications.

Het leven op aarde is geëvolueerd in een 24-uurs cyclus van licht en donker, heet en koud. ‘Hierdoor zijn onze cellen op die 24-uurs schommelingen ingesteld’, zegt Wiktor Szymanski, hoogleraar Radiologische Chemie aan het UMCG. Onze zogeheten circadiaanse klok wordt aangestuurd door een groep cellen in de suprachiastische kern, een regio van de hersenen direct boven de optische zenuw. Maar al onze cellen bevatten een eigen klok. Deze loopt op de oscillaties in de productie en afbraak van bepaalde eiwitten.

Schakelaar

‘Het wordt steeds duidelijker dat er in organen iets mis kan gaan met deze klok, wat kan leiden tot ziekten’, zegt eerste auteur Dušan Kolarski. Hij is promovendus in de onderzoeksgroep van Ben Feringa, hoogleraar Organische Chemie. En we kennen natuurlijk allemaal jet lag, veroorzaakt door het reizen tussen tijdszones, of problemen met de omschakeling tussen winter- en zomertijd. ‘We weten nog maar heel weinig over hoe onze cellen die oscillaties coördineren, of wat het met ons lichaam doet wanneer bijvoorbeeld een nier uit de pas loopt met de rest van het lichaam.’

Om dit soort effecten te onderzoeken zou het handig zijn te beschikken over een middel dat de klok kan verzetten, en dat lokaal is te activeren. Dat laatste is nu precies wat de groepen van Szymanski en Feringa in het verleden al hebben gedaan. Zij maakten verschillende geneesmiddelen, zoals antibiotica en anti-kanker middelen, die aan of uit te schakelen waren met behulp van licht. En bioloog Tsuyoshi Hirota van het Institute of Transformative Bio-Molecules aan de Nagoya University, Japan, heeft een zogeheten kinaseremmer ontwikkeld die de biologische klok kan vertragen tot een cyclus van maar liefst 48 uur. De remmer kreeg de naam ‘longdaysine’. Kolarski heeft dit longdaysine uitgerust met een lichtgevoelige schakelaar waardoor hij het kan activeren of deactiveren met respectievelijk violet en groen licht.

Tijdzone

Het kostte Kolarski een aantal jaren om dit voor elkaar te krijgen, maar het resultaat was al die moeite waard. ‘Dat was een echte wetenschappelijke “Tour de force” en een mooi voorbeeld van interdisciplinaire samenwerking’, zegt Feringa. Samen met hun Japanse collega’s hebben de RUG onderzoekers nu laten zien dat de dagelijkse cyclus van gekweekte cellen is op te rekken van 24 naar 28 uur met het aangepaste longdaysine. Deactivatie met groen licht bracht de cyclus terug tot iets meer dan 25 uur, een tweede activatie met violet licht bracht die weer op 28 uur.

‘We hebben het ook gebruikt in weefselplakjes van de suprachiastische kern van muizen’, vertelt Kolarski. ‘De oscillaties vertraagden tot een cyclus van 26 uur na enkele dagen met het aangepaste longdaysine en gingen terug naar 24 uur na deactivatie met groen licht.’ Hirota voegt toe: ‘Deze omkeerbare regulatie biedt ons een nieuwe manier om te onderzoeken hoe de cellulaire klok op weefselniveau werkt, waardoor we meer inzicht zullen krijgen in het systeem van de circadiane klok.’

Organen

De onderzoekers wisten ook de fase van de dag/nacht cyclus in gekweekte cellen te verschuiven: een activatie van longdaysine gedurende drie dagen gevolgd door deactivatie verschoof de 24-uurs cyclus met tot wel zes uur. Szymanski: ‘Voor de cellen is dit alsof ze in een andere tijdzone zijn terechtkomen.’ De experimenten laten zien dat het mogelijk is de klok te verschuiven en maakt het mogelijk die in meer detail te onderzoeken. Een volgende stap is het gebruik van longdaysine met een schakelaar in proefdieren. Kolarski: ‘Het originele longdaysine is al gebruikt in zebravissen. Wij willen het nu graag testen in muizen. Ons doel is niet hun jet lag te doen verdwijnen, maar om meer te leren over het effect van longdaysine op de fysiologie.’

Een lichtgevoelig geneesmiddel zoals longdaysine is vermoedelijk alleen geschikt voor ernstige ziekten. ‘We kunnen al heel wat organen bereiken met licht, bijvoorbeeld via een endoscoop. Het maagdarmstelsel en ademhalingssysteem zijn gemakkelijk, voor andere weefsels is misschien een klein sneetje nodig om een glasvezel naar binnen te schuiven’, denkt Szymanski. Er zijn ook steeds meer mogelijkheden om licht te laten ontstaan in organen en weefsels, via technieken zoals bioluminescentie of sonoluminescentie. De lichtopbrengst daarvan is nog veel te laag om de schakelaar om te zetten. Maar de komende jaren zullen hard werken in de gevoeligheid te vergroten, benadrukken Szymanski en Feringa. Kolarski voegt daaraan toe: ‘We hebben een heel nieuw onderzoeksterrein open gelegd. Op den duur zal dit ons in staat stellen om heel lokaal de dag/nacht cyclus aan te verstoren of juist te herstellen.’

Referentie: Dušan Kolarski, Carla Miró Vinyals, Akiko Sugiyama, Ashutosh Srivastava, Daisuke Ono, Yoshiko Nagai, Mui Iida, Kenichiro Itami, Florence Tama, Wiktor Szymanski, Tsuyoshi Hirota and Ben L. Feringa: Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology. Nature Communications, 26 May 2021