Structuur RNA onthult zwakke plekken van coronavirus

Het RNA* van het SARS-CoV2 coronavirus is in detail onderzocht door wetenschappers van de RUG, het International Institute of Molecular and Cell Biology in Warschau (Polen) en de Universiteit Leiden. Structuren in het RNA vormen mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen tegen dit virus. De resultaten zijn op 10 november als ‘Breakthrough paper’ gepubliceerd in het tijdschrift Nucleic Acid Research.

In haar hele geschiedenis heeft de mensheid te maken met infecties van bacteriën en virussen. De afgelopen 18 jaar maakten coronavirussen die de luchtwegen infecteren, zoals SARS en MERS, flink wat slachtoffers. Daarnaast is er de huidige Covid-19 pandemie die meer dan een miljoen mensen het leven heeft gekost. Dit toont aan hoe belangrijk het is dat we nieuwe manieren vinden om coronavirussen te bestrijden.

Structuren

Covid-19 wordt veroorzaakt door het SARS-CoV2 virus, een bètacoronavirus waarvan het erfelijk materiaal bestaat uit één lineair enkelstrengs stuk RNA. Het is aannemelijk dat, net als bij andere RNA-virussen, structuren in het lange RNA molecuul belangrijk zijn voor de vermenigvuldiging van het coronavirus in menselijke cellen. Maar ondanks dit belang is er tot nu toe maar weinig onderzoek gedaan naar zulke functioneel relevante structuren. Daarom hebben onderzoekers van de RUG, samen met hun collega’s van het International Institute of Molecular and Cell Biology in Warschau (Polen) en de Universiteit Leiden de structuur van het RNA-genoom van het virus in kaart gebracht met verschillende geavanceerde technieken.

Het onderzoek, dat is gecoördineerd door Danny Incarnato van de afdeling Moleculaire Genetica van de RUG, was er op gericht om de secondaire structuur van het hele SARS-CoV2 genoom te verkrijgen, gebaseerd op de exacte base-volgorde van het RNA. Vervolgens zijn door de onderzoekers ten minste 87 regio’s in het RNA geïdentificeerd die naar alle waarschijnlijkheid duidelijke, compacte structuren vormen. Minstens tien procent van die structuren staan onder sterke evolutionaire selectiedruk in coronavirussen, wat er op duidt dat ze een functie hebben. Nog belangrijker is dat nu voor de eerste keer het complete RNA van het coronavirus (voor zover bekend een van de langste virale RNA’s, met 30.000 basen) is opgehelderd.

Blokkeren

‘We hebben de structuren eerst geïdentificeerd in los RNA, in vitro, en daarna de aanwezigheid bevestigd in het RNA van virussen in cellen’, legt Incarnato uit. ‘Daarmee staan onze bevindingen zeer stevig.’ Verder zijn er kleine holtes gevonden in een aantal RNA structuren. Die kunnen dienen als doelwit voor kleine moleculen waarmee de werking van het virus-RNA is te blokkeren. ‘Omdat een aantal structuren ook aanwezig is bij andere coronavirussen betekent het dat een succesvol middel tegen SARS-CoV2 ook kan werken tegen nieuwe virusstammen in de toekomst.’

De onderzoekers hebben ook delen in het virus-RNA gevonden die geen structuur bevatten, zodat het enkelstrengs RNA niet is afgeschermd. ‘Op die plekken is het mogelijk om antisense-therapie in te zetten’, zegt Incarnato. Dit gebeurt met korte enkelstrengs stukjes RNA die zich binden aan het virus RNA waardoor het daar dubbelstrengs wordt. En menselijke cellen bevatten enzymen die dit dubbelstrengs RNA afbreken.

Zwakke plekken

Zo heeft dit gezamenlijke onderzoeksproject van drie instituten een stevige fundering gelegd onder toekomstig werk dat geneesmiddelen moet opleveren waarmee SARS-CoV2 is uit te schakelen, en die misschien ook werken tegen andere coronavirussen. ‘Dit werk zou niet mogelijk zijn geweest zonder de samenwerking tussen Nederland en Polen’, zegt Janusz Bujnicki, hoofd van het laboratorium voor Bioinformatica en Eiwit-ontwerp van het IIMCB in Warschau. ‘Samen hebben we een nieuwe manier bedacht om zwakke plekken te vinden in grote virale RNA’s. Daarmee hebben we de basis gelegd voor de ontwikkeling van innovatieve, tegen het RNA gerichte behandelmethoden om SARS-CoV2 infecties te bestrijden.’

Het artikel met de resultaten van de analyses is gepubliceerd in het tijdschrift Nucleic Acids Research en is geoormerkt als ‘Breakthrough paper’.

* Ribonucleïnezuur, vaak afgekort als RNA, is een biologisch macromolecuul dat essentieel is voor de regeling van cellulaire processen in alle bekende levensvormen. RNA lijkt qua chemische structuur sterk op DNA, en net als DNA is RNA opgebouwd uit een lange keten van nucleotiden. RNA en DNA behoren hierdoor beide tot de nucleïnezuren. 

Publicatie: Ilaria Manfredonia, Chandran Nithin, Almudena Ponce-Salvatierra, Pritha Ghosh, Tomasz K. Wirecki, Tycho Marinus, Natacha S. Ogando, Eric J. Snider, Martijn J. van Hemert, Janusz M. Bujnicki, Danny Incarnato: Genome-wide mapping of therapeutically-relevant SARS-CoV-2 RNA structures. Nucleic Acids Research, 10 november 2020. Tekst: Magdalena Krupa, International Institute of Molecular and Cell Biology, Warschau