Darmbacterie lijkt verantwoordelijk voor bijwerking van Parkinson-medicijn

Kort & bondig

Patiënten met de ziekte van Parkinson krijgen daarvoor levodopa toegediend. Dit middel wordt uit de darmen opgenomen. RUG-microbioloog Sahar El Aidy en haar team ontdekten dat een deel van de levodopa in de darm wordt afgebroken tot een substantie (DHPPA) die de beweeglijkheid van de darm vermindert. Op die manier kan het middel tegen Parkinson zorgen voor een verstopping van de darm. Dat is extra vervelend omdat verstopping ook al een symptoom van de ziekte is. Maar de resultaten van dit onderzoek kunnen zorgen voor de ontdekking van middelen die de afbraak van levodopa tot DHPPA remmen.

Bacteriën in de dunne darm kunnen levodopa, het belangrijkste geneesmiddel tegen de ziekte van Parkinson, afbreken via deaminatie. Deze afbraak van niet-geabsorbeerde resten van het middel kunnen de beweeglijkheid van de darm remmen. Dit beschrijven onderzoekers van de RUG in een artikel dat op 20 oktober verscheen in het tijdschrift BMC Biology. Constipatie is sowieso al een symptoom van de ziekte, en deze bijwerking veroorzaakt door darmbacteriën maakt dan nog eens erger.

Patiënten met de ziekte van Parkinson krijgen tabletten met het middel levodopa toegediend, dat in de hersenen wordt omgezet in de neurotransmitter dopamine. De dunne darm absorbeert de meeste levodopa, maar niet alles. Acht tot tien procent komt verderop in de darm terecht, en bij oudere patiënten kan dat nog verder oplopen. In deze delen van de darm bevinden zich bacteriesoorten, zoals Clostridium sporogenes, die het middel kunnen opnemen en deamineren (ze verwijderen een NH₂-groep van het molecuul).

Darmen

‘Vorig jaar lieten andere onderzoekers zien dat deze bacterie aromatische aminozuren kon deamineren’, vertelt Sahar El Aidy, adjunct hoogleraar Micrbiologie aan de RUG. Zij wist dat de chemische structuur van levodopa lijkt op die van het aromatische aminozuur tyrosine. ‘Dit suggereerde dat de bacterie ook levodopa kan afbreken, wat de beweeglijkheid van de darmen van patiënten met Parkinson kan aantasten.’

Onderzoek van El Aidy en haar team liet zien dat de bacterie C. sporogenes inderdaad levodopa kan afbreken, in 3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionzuur (DHPPA). ‘Dit process vindt plaats in vier stappen, waarvan er drie al bekend waren. Maar wij hebben nu de ontdekt hoe de eerste stap verloopt, namelijk via een transaminase enzym.’

Koffie

Vervolgens keek het team of DHPPA een effect heeft op de beweeglijkheid van het verre deel van de dunne darm, waarbij ze een modelsysteem in het lab gebruikten waarin dat is te meten. Een geïsoleerd stukje darm wordt geprikkeld tot samentrekken door acetylcholine toe te voegen. Daarna volgt DHPPA. ‘Binnen vijf minuten deed dat de beweeglijkheid dalen met 69 procent, na vijftien minuten was dat zelfs 73 procent.’ Dit experiment laat duidelijk zien dat een afbraakproduct van levodopa de samentrekkingen van de darm kan verminderen en zo voor verstopping kan zorgen.

Om uit te zoeken of dit laboratoriummodel relevant is voor echte patiënten heeft Sebastiaan van Kessel, promovendus in de groep van El Aidy, onderzocht of DHPPA aanwezig is in de ontlasting van Parkinson patiënten. ‘Omdat het ook een afbraakproduct is van koffie of fruit hebben we monsters van patiënten vergeleken met die van gezonde personen met een zelfde dieet’, legt El Aidy uit. Het resultaat van dit onderzoek liet zien dat in de ontlasting van patiënten die met levodopa werden behandeld significant meer DHPPA aanwezig was. Om ook nog te bevestigen dat de aanwezigheid van de darmbacterie C. sporogenes, of andere bacteriën die in staat zijn tot deaminatie in de darm, werden bacteriën uit ontlastingsmonsters gekweekt en gevoed met de stof uit het afbraakproces die in DHPPA wordt omgezet. Dit experiment liet zien dat de bacteriën inderdaad levodopa kunnen afbreken tot DHPPA.

Enzymen

Alles bij elkaar suggereren de resultaten dat het middel levodopa, voor zover het niet uit de darm is opgenomen, kan worden afgebroken door darmbacteriën tot DHPPA, dat vervolgens de beweeglijkheid van de darmen remt. Omdat darmverstopping al een symptoom is van de ziekte van Parkinson is het extra vervelend dat het geneesmiddel dat de symptomen van de ziekte moet onderdrukken juist de darmwerking extra afremt, door de activiteit van darmbacteriën. ‘Maar nu we dit weten kunnen we op zoek gaan naar stoffen die de enzymen remmen van de deaminatie reactie die wij nu beschreven hebben.’

Referentie: Sebastiaan P. van Kessel, Hiltje R. de Jong, Simon L. Winkel, Sander S. van Leeuwen, Sieger A. Nelemans, Hjalmar Permentier, Ali Keshavarzian and Sahar El Aidy: Gut bacterial deamination of residual levodopa medication for Parkinson’s disease BMC Biology, 20 October 2020

Zie ook: Darmbacteriën hebben invloed op behandeling ziekte van Parkinson