Voor het eerst membraan van een compleet cel-orgaan gesimuleerd

Kort & bondig

Wetenschappers gebruiken computers om te simuleren hoe moleculen in een cel zich gedragen. Maar dit gedrag hangt onder meer af van grootschalige processen die soms ook relatief lang duren. Dat soort processen was tot nu toe nog te ingewikkeld voor de computersimulaties. Onderzoekers van de RUG hebben een methode ontwikkeld om eerst een grootschalig model zonder veel details te maken, waarna ze kunnen inzoomen. Dat inzoomen gebeurt met simulaties op moleculair niveau. Via deze nieuwe techniek waren ze in staat om de complete membraan te simuleren van een mitochondrion, een orgaantje in een cel. De techniek maakt het mogelijk ook andere grote orgaantjes binnen cellen te simuleren, en is een belangrijke stap naar het simuleren van complete cellen.

Wetenschappers van de RUG hebben een methode ontwikkeld om verschillende lengteschalen samen te brengen in een computersimulatie van biologische membranen. Hun algoritme zorgt voor een terugkoppeling van een lage-resolutie model, dat eigenschappen zoals de buiging van de membraan bevat, naar een moleculair model. Hiermee kunnen zij inzoomen op het afsnoeren van een stukje celmembraan, of de complete membraan simuleren van een mitochondrion, een orgaantje in cellen. Deze aanpak, die op 8 mei is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications, baant de weg naar het simuleren van complete cellen op moleculair niveau.

Moleculaire dynamica simulaties zijn onmisbaar voor het bestuderen van de beweging van en interacties tussen atomen en moleculen. Maar in biologische processen spelen veranderingen op grote schaal, zoals de vorm van een membraan, een belangrijke rol. ‘Die vormveranderingen zijn fundamenteel voor de werking van een cel’, vertelt Siewert-Jan Marrink, hoogleraar moleculaire dynamica aan de RUG. ‘Alleen is de schaal in lengte en tijd van deze veranderingen in de membraan veel te groot voor simulaties op moleculair niveau.’

Nanoseconden

Zelfs met steeds snellere computers, die complexere en langere simulaties mogelijk maken, is het nog steeds niet mogelijk dit te doen voor grote structuren als het mitochondrion. Daarom ontwikkelde de Moleculaire Dynamica groep van de RUG een algoritme dat veranderingen op grote schalen verbindt met moleculaire simulaties. Voor het mitochondrion begonnen ze met een dichtheids-kaart, gemaakt met een elektronenmicroscoop. De dichtheden zijn vertaald in lipiden-structuren (de bouwstenen van biologische membranen) die weer dienden als input voor een moleculaire dynamica simulatie met behulp van het grofkorrelige Martini krachtenveld, simulatiesoftware die eerder door Marrink is ontwikkeld.

‘Het lastige hierbij is dat je de lipiden op de goede manier in die dichtheidskaart moet plaatsen. Vooral in gebogen stukken is dat een uitdaging’, aldus Wria Pezeshkian, postdoc in de groep van Marrink en medeauteur van het artikel. Het algoritme laat de gebruiker verschillende soorten lipiden in de membraan plaatsen, in realistische aantallen. Met deze aanpak waren Marrink en zijn medewerkers in staat om de complete lipide-membraan van een mitochondrion twee nanoseconden te simuleren. Pezeshkian: ‘De structuur bevatte meer dan vijf miljoen lipiden, wat betekent dat de simulatie met 80 miljoen deeltjes moest rekenen. Elk lipide molecuul bestaat daarin namelijk uit een aantal deeltjes.’

Driehoeken

Daarmee was deze simulatie complexer en groter dan ooit is vertoond. ‘Een simulatie van microseconden was ook mogelijk geweest, maar we hadden nog geen informatie over de positie van eiwitten in de membraan. Die bevatte dus alleen lipiden en is daarom instabiel’, legt Marrink uit. Het toevoegen aan de simulatie van deze extra complexiteit vindt momenteel plaats.

In plaats van een dichtheidskaart kan het systeem ook gevoed worden met een zogeheten continu-model. Dat geeft het membraanoppervlak weer als driehoeken, die bestaan uit knopen verbonden door ‘veertjes’. Zo’n model kan de krachten berekenen die ontstaan door vervorming van de membraan. Door hierin lipiden te plaatsen en een eiwitmolecuul, dat zorgt voor afsnoering van een deel van het membraan, konden de onderzoekers inzoomen op het gedrag van moleculen bij de vorming van een steeltje van de afsnoering.

Synthetische cel

‘Ons uiteindelijke doel is om een complete cel met celkern te simuleren, en dan in te kunnen zoomen op specifieke delen ervan’, zegt Marrink. Dat is nu nog te hoog gegrepen, al is het met het huidige systeem wel mogelijk voor allerlei grote objecten in een cel, zoals het endoplasmatisch reticulum of het Golgi apparaat. ‘En we zouden nu vermoedelijk ook wel een complete rode bloedcel kunnen simuleren.’

Het simuleren van een simpele synthetische cel is ook bijna binnen bereik. Marrink is betrokken bij een project dat tot doel heeft een synthetische cel te bouwen. Als het mogelijk is om processen als celdeling te simuleren, zou dat het ontwerp hiervan helpen. ‘We willen graag weten welke lipiden en eiwitten tijdens de celdeling een rol spelen bij het afsnoeren van een dochtercel.’

Referentie: Weria Pezeshkian, Melanie König, Tsjerk A. Wassenaar and Siewert J. Marrink: Backmapping triangulated surfaces to coarsegrained membrane models. Nature Communications, 8 mei 2020