Anti-evolutiemiddel kan antibiotica-resistentie stoppen

Kort & bondig

Bacteriën kunnen resistent worden voor antibiotica door resistentiegenen op te vissen uit hun omgeving. Wetenschappers hebben een groot aantal geneesmiddelen getest op hun vermogen om te voorkomen dat bacteriën vreemd DNA opnemen. Zij vonden 46 kandidaten die allemaal werkten via hetzelfde mechanisme: het verstoren van een systeem dat de uitscheiding van een eiwit met de naam CSP verzorgt. In kweekjes van longcellen en in muizen voorkwamen deze middelen dat resistentiegenen werden opgenomen door niet-resistente bacteriën.

Genen die bacteriën resistent maken tegen antibiotica kunnen zich snel verspreiden doordat de cellen DNA uit hun omgeving gaan opnemen. Een nieuw onderzoek, dat begon aan de RUG, laat nu zien dat geneesmiddelen die dit vermogen (dat ‘competentie’ heet) in de bacterie Streptococcus pneumoniae blokkeren inderdaad de verspreiding van resistentie bij muizen stoppen. Omdat competentie is te blokkeren zonder de groei van de cellen te remmen zal het voor bacteriën lastig zijn via evolutie resistent te worden tegen deze behandeling. Het onderzoek is op 3 maart gepubliceerd in het tijdschrift Cell Host & Microbe.

De bacterie Streptococcus pneumoniae is vaak zonder problemen te veroorzaken aanwezig in onze neus of keel. Maar hij kan naar andere plekken in het lichaam migreren en daar een ontsteking veroorzaken. De enige manier om dit te behandelen is met antibiotica. Het ontstaat van resistentie is dan een groot gevaar. Om resistentie-genen op te vissen is een keten van gebeurtenissen nodig die de bacterie in een ‘competente’ staat brengt. In die staat produceert de bacterie alle onderdelen die nodig zijn om resistentiegenen op te vissen en in het eigen DNA op te nemen.

Stress

In een project dat begon aan de RUG en is afgerond aan de universiteit van Lausanne (Zwitserland) hebben Arnau Domenech en collega’s uitgezocht hoe ze kunnen voorkomen dat cellen competent worden. ‘We werkten daarin samen met wetenschappers uit Heidelberg, die een high-throughput test hebben ontwikkeld waarmee je tegelijkertijd groei en competentie kunt meten’, vertelt Domenech. Met behulp van deze test zijn 1366 al goedgekeurde geneesmiddelen gescreend. Hieruit bleek dat 46 middelen het ontstaan van competentie blokkeerden zonder de groei af te remmen.

‘Wanneer cellen onder groeistress staan, bijvoorbeeld omdat er antibiotica aanwezig zijn, proberen ze een oplossing te vinden om resistentie te worden tegen het geneesmiddel’, legt Domenech uit. ‘De geteste middelen veroorzaken geen groeistress, en we zagen dan ook geen resistentie ertegen ontstaan.’ De 46 middelen vielen in twee groepen uiteen: middelen die effect hadden op het evenwicht van ionen in de cel, en antipsychotica. Verschillende kandidaten zijn nader bestudeerd. ‘Het bleek dat ze allemaal werken via hetzelfde mechanisme’, vertelt Domenech. Ze verstoren de protonengradiënt over de celmembraan. Die zorgt ervoor dat er protonen door de membraan heen stromen, wat allerlei processen kan aandrijven.

Resistentie

‘Het resultaat van de verstoring is dat cellen niet langer een klein eiwitje met de naam CSP uitscheiden’, legt Domenech uit. De concentratie CSP buiten de cel zorgt ervoor dat bacteriën competent worden, via een systeem dat quorum sensing heet: als genoeg cellen CSP uitscheiden, bereikt de concentratie buiten een grenswaarde, wat de genen die voor competentie zorgen worden activeert.

Domenech: ‘In het lab zagen we dat onze competentie-blokkerende middelen de overdracht voorkwamen van antibioticaresistentie genen naar een gevoelige Streptococcus pneumoniae stam. We kregen vergelijkbare resultaten in gekweekte menselijke longcellen.’ De geneesmiddelen verminderden ook de verspreiding van resistentie in met bacteriën geïnfecteerde muizen.

Antibiotica

De concentraties waarmee het ontstaan van competentie was te blokkeren lagen ver onder de concentraties die invloed hebben op de groei van bacteriën. Maar het is niet zeker of deze concentraties laag genoeg zijn voor gebruik in mensen: ook menselijke cellen zijn voor belangrijke functies afhankelijk van de protonengradiënt. ‘Hoe dat ook uitpakt, we hebben in ieder geval een methode ontdekt waarmee we de verspreiding van resistentie tegen antibiotica kunnen blokkeren’, zegt Domenech. Verder onderzoek moet aantonen of deze aanpak bij mensen werkt. Als dat zo is, is dat een doorbraak: competentie-blokkers blokkeren de evolutie van de cellen en zouden samen met antibiotica kunnen worden toegediend. De combinatie zou een krachtig wapen zijn in de strijd tegen infecties en kan de levensduur van bestaande antibiotica verlengen

Referentie: Domenech A, Brochado AR, Sender V, Hentrich K, Henriques-Normark B, Typas A, Veening J-W. Proton-motive force disruptors block bacterial competence and horizontal gene transfer. Cell Host and Microbe 3 March 2020.