Hoe antibiotica helpen bij verspreiden van resistentie

Bacteriën kunnen ongevoelig worden voor antibiotica door resistentie-genen op te nemen uit hun omgeving. Vervelend voor patiënten is dat micro-organismen juist door stress, bijvoorbeeld door een behandeling met antibiotica, in een toestand komen waarbij ze gemakkelijker vreemd DNA oppikken. Die toestand heet ‘competentie’. Microbiologen van de RUG en de universiteit van Lausanne laten nu zien via welk mechanisme de bacterie Streptococcus pneumoniae competent kan worden en waarom biofilms daarbij belangrijk kunnen zijn. Hun resultaten zijn op 27 november gepubliceerd in het tijdschrift Cell Reports.

RUG promovendus Jelle Slager beschreef vier jaar geleden al eens een mechanisme waardoor bacteriën competent worden, oftewel gemakkelijker DNA uit hun omgeving gaan opnemen. Vervolgens heeft een collega uit het Veening-lab aan de Universiteit van Lausanne (Zwitserland) een groot aantal medisch belangrijke verbindingen getest om te zien of die soms competentie veroorzaken. Deze Arnau Domenech is de eerste auteur van het artikel in Cell Reports. Twee geneesmiddelen, aztreonam en clavulaanzuur, die allebei worden gebruikt bij de behandeling van infecties, sprongen eruit. ‘Maar toen we daar eens goed naar keken, bleek dat ze de competentie niet bevorderden via de bekende mechanismen’, vertelt Slager. ‘Daarom besloten we dit verder uit te zoeken.’

Ketens

Competentie ontstaat doordat bacteriën het zogeheten competentie stimulerende peptide (CSP) uitscheiden. Dat doen ze wanneer ze stress ervaren, bijvoorbeeld door een behandeling met bepaalde antibiotica. Pas als de concentratie CSP boven een drempelwaarde komt, worden de cellen competent. ‘Dit proces heet quorum sensing, er ontstaat pas een reactie wanneer voldoende cellen stress ervaren.’ Omdat CSP in de omgeving wordt uitgescheiden zullen alle cellen ongeveer tegelijkertijd de grenswaarde bereiken.

Maar in de Streptococcus pneumoniae bacterie die in dit onderzoek is gebruikt gebeurde er iets anders. Slager: ‘Wanneer de cellen zich delen, vormt zich normaal gesproken een moeder-dochter paar. Maar onder invloed van de geneesmiddelen vormen de cellen lange ketens.’ Het mechanisme dat celdeling verzorgt lijkt verstoord te zijn door die middelen. Wanneer cellen in zo’n keten CSP uitscheiden is de lokale concentratie hoger dan wanneer ze in paren door het kweekmedium zwemmen. Dus bereiken de ketens sneller de grenswaarde voor competentie.

Biofilm

Slager: ‘Door dit mechanisme worden groepjes cellen op verschillende tijden competent. Dus in plaats van een enkele puls van competentie in alle cellen, zoals we dat normaal gesproken zien, zijn er nu veel langer competente cellen aanwezig in de kweek.’ Een interessant aspect van deze observatie is dat bacteriën in het lichaam niet vrij rondzwemmen, zoals in de laboratoriumkweekjes, maar doorgaans vastzitten in een biofilm. Bacteriën maken die zelf door plakkerige moleculen uit te scheiden die hen beschermen tegen bijvoorbeeld het afweersysteem.

‘In zo’n biofilm zitten de cellen dicht op elkaar gepakt, wat betekent dat competentie hier vermoedelijk ontstaat door lokale quorum sensing, net als in onze experimenten’, zegt Slager. ‘Bovendien is onlangs ontdekt dat een gen dat belangrijk is voor de vorming van een biofilm geactiveerd wordt samen met genen die zorgen voor competentie.’ Een belangrijke conclusie uit dit onderzoek is dan ook dat standaard laboratoriumexperimenten met bacteriën die vrij rondzwemmen in een kolf met kweekmedium sterk verschilt van de echte situatie waarbij ze groeien in een biofilm. Een andere conclusie is dat geneesmiddelen zoals aztreonam en clavulaanzuur er voor zorgen dat cellen ketens gaan vormen, wat de verspreiding van resistentiegenen versnelt.

Is dit belangrijk voor de medische praktijk? Niet direct, zegt Slager: ‘Dit onderzoek vergroot vooral onze fundamentele kennis over de verspreiding van resistentiegenen. En het zegt ons iets over hoe cellen met elkaar ‘overleggen’ via quorum sensing. Maar wie weet is deze kennis op termijn te gebruiken om dat overleg te verstoren en misschien het ontstaan van resistentie te verminderen.’

Referentie: Domenech Pena, A. et al. (2018) Antibiotic-induced cell chaining triggers pneumococcal competence by reshaping quorum sensing to autocrine signalling. Cell Reports, 27 November 2018. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.007