Leven bouwen via synthetische biologie

Natuurkundige Richard Feynman deed ooit deze uitspraak: ‘Wat ik niet kan maken, kan ik niet begrijpen.’ Daarom proberen Bert Poolman en verschillende collega’s een synthetische cel te bouwen uit onderdelen die ze uit allerlei organismen halen. Wat ze hier van leren helpt om te begrijpen hoe het leven werkt.

Het is een ambitieus project waar Bert Poolman, hoogleraar biochemie aan de RUG, aan meewerkt: het bouwen van een synthetische cel. ‘Ik heb al jaren aan bepaalde delen hiervan gewerkt’, vertelt Poolman. ‘In eerste instantie werkten we met een aantal wetenschappers min of meer onafhankelijk van elkaar aan een vorm van ‘bottom up’ synthetische biologie. Drie jaar geleden zijn we meer gaan samenwerken.’

Wetenschappers van de RUG richten zich daarbij op de energiehuishouding en de productie van celmembranen, collega’s van de Radboud Universiteit Nijmegen werken aan genetische netwerken en de aanmaak van eiwitten terwijl onderzoekers aan de TU Delft zich bezighouden met systemen die nodig zijn voor celdeling.

Evenwicht

Ze bouwen cellen helemaal van nul op, met behulp van biologische bouwstenen. ‘Dat doen we omdat we uiteindelijk een kunstmatig genoom moeten maken waarop de bouwstenen gecodeerd liggen. Dat kan niet met moleculen die je via chemische synthese maakt. De bedoeling van de hele exercitie is om meer te leren over hoe het leven werkt.’ Poolman is daarom ook betrokken bij het Origins Center, dat is opgericht om antwoord te geven op vragen van het publiek over de oorsprong van het universum en het leven op aarde.

Wat is de definitie van leven volgens Poolman? ‘De definitie die ik in mijn colleges gebruik is dat leven een systeem is wat zichzelf kan onderhouden, zijn eigen onderdelen produceert en kan delen in dochtercellen. En wat ook belangrijk is: het is een systeem dat uit evenwicht is, wat voor de biologie normaal is maar iets dat je in chemische systemen zelden ziet. Een biologisch systeem dat in evenwicht is leeft niet meer en een van de grote uitdagingen voor het bouwen van een synthetisch cel is dan ook dat deze ver van een evenwichtstoestand moet functioneren.’

Inzichten

De aanpak van Poolman en zijn collega’s is dat ze onderdelen uit verschillende organismen gebruiken. Het gaat dan bijvoorbeeld om systemen die energie produceren of de zuurgraad en andere factoren meten en regelen. Ze selecteren de simpelste onderdelen die de functies op de meest basale manier uitvoeren en proberen die aan de praat te krijgen in een synthetisch systeem. ‘Verschillende cellen gebruiken verschillende moleculen voor dezelfde functie, en in de biologie zie je vaak redundantie, systemen zijn in veelvoud aanwezig. Dat proberen we te minimaliseren.’ Verder richten de onderzoekers zich op reacties (zoals de productie van ATP, de universele energiedrager in alle cellen) en processen (zoals cellulaire homeostase, het constant houden van het interne milieu) die aanwezig zijn in alle vormen van leven.

Een synthetische cel die de basale systemen bevat om de juiste fysisch-chemische condities te onderhouden, zoals zuurgraad, ionsterkte, energievoorziening en de concentratie macromoleculen (‘crowding’) kan belangrijke informatie opleveren over principes van het leven. Poolman geeft een voorbeeld dat laat zien hoe synthetische systemen nieuwe inzichten kunnen opleveren. ‘We maakten een synthetische cel die z’n eigen volume kan regelen. Dat werkte goed, maar we zagen dat het regelsysteem de celinhoud zuur maakte, wat we niet hadden verwacht. De synthetische cel bleek kooldioxide te produceren die reageerde tot bicarbonaat en protonen, wat de zuurgraad deed dalen.’ Levende cellen verzuren niet dus hebben ze blijkbaar een systeem om dat te voorkomen. ‘Dat hadden we ons niet gerealiseerd. We ontdekten het puur op basis van onze synthetische cel.’

Schakelaar

Naast een systeem voor volumeregulatie heeft de synthetische cel inmiddels een stofwisselingssysteem dat ATP maakt, wat belangrijk is voor de onderzoekers die werken aan eiwitproductie en celdeling. Een uitdaging is nog het combineren van de ATP productie met een systeem dat de vetten voor de celmembraan maakt uit lange vetzuurketens, het werk van RUG-hoogleraar microbiologie Arnold Driessen. Verder zijn er sensoren ontwikkeld die fysische en chemische eigenschappen van de cel meten.

Maar er liggen nog grote uitdagingen te wachten op Poolman en zijn collega’s. ‘Het is bijvoorbeeld heel lastig om in een synthetische cel de concentratie van allerlei moleculen ook maar in de buurt te krijgen van wat je in een echte cel hebt.’ Een andere vraag is hoe je verschillende componenten op de juiste manier kunt combineren zodat ze op het juiste moment gaan werken. ‘We zouden wellicht verschillende synthetische cellen kunnen laten fuseren, en dan met lichtgevoelige schakelaars de timing van de systemen controleren.’

De eerste synthetische cel die tekenen van leven vertoont zal vermoedelijk niet zelfstandig zijn. ‘Ik verwacht dat die lijkt op een endosymbiont, een cel in een andere cel die een aantal vitale ingrediënten levert.’ Maar toch, als zo’n endosymbiont in staat is zijn eigen onderdelen te maken en een paar keer te delen zou het al een enorme doorbraak zijn.

Wat zal dit ons leren over het ontstaan van leven op aarde? ‘Niet veel’, reageert Poolman. ‘We gebruiken biomoleculen van vandaag, niet de simpele moleculen die vermoedelijk de eerste levensvormen gebruikten. We slaan dus het hele evolutionaire proces over dat de huidige complexiteit heeft opgeleverd. Maar we zullen wel basisprincipes ontdekken over hoe leven werkt. En dat kan ons weer een idee geven over hoe het ooit is begonnen.’ Uit synthetische cellen blijk bijvoorbeeld het belang van hoge concentraties biomoleculen die dicht op elkaar moeten zitten om te kunnen reageren. ‘We werken aan grote, uitdagende vragen. Het vinden van de antwoorden vraagt is een kwestie van lange adem.’

Dit is de derde aflevering in een serie over RUG-onderzoek naar de oorsprong van het universum, de aarde en het leven.
Deel 1: Nieuw centrum onderzoekt oorsprong van leven en het universum
Deel 2: Evoluerende moleculen tonen hoe leven werkt

Deel 4: De gebroken symmetrie van het leven
Deel5: Leven tussen de sterren
Deel 6: Oorsprongsvragen voor de computer