Nieuwe ontdekking wijst naar behandeling neurodegeneratieve ziekten

Een jaar of twintig geleden leek tumor necrose factor (TNF) een veelbelovend doel voor de behandeling van hersenziekten als mutiple sclerose of Alzheimer. Maar klinische testen vielen erg tegen. Nu hebben RUG onderzoekers, samen met een groep Europese collega’s, een belangrijke ontdekking gedaan die het falen van die testen verklaart, en de weg wijst naar een nieuwe behandeling. De resultaten zijn op 10 oktober gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

Tumor necrose factor (TNF) heeft niet alleen te maken met tumoren. ‘Het is een hoofdschakelaar van de afweerreactie van het lichaam’, legt RUG-neurowetenschapper Ulrich Eisel uit. Het kan koorts veroorzaken, wat het lichaam helpt een infectie te bestrijden, maar als de situatie ernstig wordt kan TNF cellen ook aanzetten tot ‘zelfmoord’. ‘In de jaren 1980 werd ontdekt dat bij veel ziekten waarbij zenuwcellen afsterven TNF een belangrijke rol speelt’, zegt Eisel.

Het leek dus een goed idee om dit soort ziekten, zoals multiple sclerose (MS) of Alzheimer met TNF-remmers aan te pakken. ‘Er kwam een groot klinisch onderzoek onder patiënten met MS, een jaar of twintig geleden. Maar dat werd een ramp: de symptomen van de patiënten verergerden juist.’ De vraag die bleef was: wat ging er mis?

Muizenmodel

Een consortium waarin Eisel ook meedeed ontdekte dat TNF twee verschillende receptoren op cellen kan activeren: TNFR1 en TNFR2. ‘We vonden dat die een tegengestelde functie hebben. Wanneer je TNFR1 stimuleert gaan cellen dood, stimuleer je TNFR2 dan voorkomt dat juist het afsterven van cellen.’ Bovendien bleken er twee soorten TNF te zijn: een oplosbare vorm die alleen TNFR1 stimuleert, en een membraangebonden vorm die beide receptoren prikkelt.

De volgende stap was om te zien of dit de teleurstellende resultaten van de proef met MS patiënten kon verklaren. Recent zijn voor de twee TNF receptoren specifieke agonisten (stimulerend) en antagonisten (remmend) ontwikkeld. Die zijn nu getest in een muizenmodel van MS. ‘We moesten eerste de TNF receptoren van de muizen deels menselijk maken, want de stoffen die wij gebruikten zijn specifiek voor menselijke receptoren.’ In deze muizen werd een experimentele vorm van MS opgewekt, en daarna zijn ze behandeld met een antagonist voor TNFR1 of een agonist voor TNFR2.

De resultaten waren overtuigend: blokkeren van TNFR1 of stimuleren van TNFR2 bleek allebei de MS symptomen te verminderen. ‘We gebruikten een test voor het geheugen die we hier in Groningen hebben ontwikkeld, en vonden een positief effect.’ Bovendien, als TNFR1 werd geblokkeerd (wat de het afsterven van zenuwcellen zou moeten remmen) terwijl tegelijkertijd ook TNFR2 werd geblokkeerd bleken de cellen toch dood te gaan. ‘Blijkbaar is het beschermende effect van een geactiveerde TNFR2 receptor doorslaggevend voor het overleven van de zenuwcellen.’

Alzheimer

Dit verklaart waarom het onderzoek waarin bij MS patiënten beide receptoren zijn geblokkeerd zo slecht afliep. En het wijst ook op nieuwe behandelwijzen. Een specifieke TNFR2 agonist zou het doodgaan van zenuwcellen bij neurodegeneratieve ziekten kunnen voorkomen. Eisel: ‘We gaan nu meer onderzoek doen in het muismodel van MS.’ De ziekte MS speelt zich deels af in perifeer weefsel. ‘Daar kom je gemakkelijker bij. Om de zenuwcellen in de hersenen te beschermen, bijvoorbeeld bij Alzheimer, moet de agonist door de bloed-brein barrière heen kunnen komen.’ En dat is lastig voor elkaar te krijgen. Maar de groep van Eisel maakt deel uit van het Deltaplan Memorabel project, gefinancierd door ZonMw, dat gezondheidsonderzoek financiert en het gebruik stimuleert van de ontwikkelde kennis, om daarmee de zorg en gezondheid te verbeteren. ‘Hierbij ontwikkelen we nanodeeltjes om geneesmiddelen door de bloed-brein barrière heen te brengen.’

Referentie: Yun Dong et al: Essential protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration. PNAS Early Edition 10 oktober 2016. DOI: 10.1073/pnas.1605195113