Parkinson-eiwit geeft structuur prijs

Een internationaal consortium van wetenschappers, gefinancierd door de Michael J. Fox Foundation, heeft een model gepubliceerd van het Parkinson-eiwit LRRK2. Hiermee hopen onderzoekers te gaan begrijpen hoe mutaties in dit eiwit de ziekte kunnen veroorzaken. RUG biochemicus Arjan Kortholt is een van de ‘corresponding authors’ van het artikel dat de structuur beschrijft. Het is gepubliceerd op 28 juni in Proceedings of the National Academy of Sciences.

Kortholt is zelf vlak voor de publicatie in het buitenland, daarom legt zijn collega Peter van Haastert (die niet direct bij het artikel betrokken is) uit wat er is ontdekt. ‘De auteurs hebben verschillende technieken gecombineerd om een model te maken. Dit is echt indrukwekkend.’ Mutaties in het LRRK2 eiwit spelen een rol bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson, een ziekte waarbij dopamine-producerende hersencellen afsterven. ‘Waarom dat gebeurt weten we niet. Maar de structuur van dit eiwit kan ons helpen die vraag te beantwoorden.’

LRRK2 is een groot eiwit, dat ook nog eens aanwezig is als een dimeer (twee kopieën van het eiwit aan elkaar). ‘Het bestaat uit een groot aantal verschillende domeinen, en sommige delen van het eiwit zijn nogal beweeglijk’, legt Van Haastert uit. Dit maakt het lastig de structuur te achterhalen. De klassieke manier om de 3D structuur op te helderen is door kristallen te laten groeien van het eiwit en dan röntgenkristallografie te doen. Maar door de grootte en de beweeglijkheid van het LRRK2 eiwit is dat onmogelijk.

‘Er zijn wel kristallen gemaakt van enkele delen van het eiwit’, zegt Van Haastert. ‘En we hebben de structuur bestudeerd van kleinere, vergelijkbare eiwit uit bacteriën, de ROCO eiwitten.’ Bovendien was er een lage resolutie ‘foto’ van het eiwit beschikbaar, gemaakt met een elektronenmicroscoop. ‘Daarop zie je weinig details, maar je kunt ‘lobben’ zien. In dit artikel zijn de bekende deelstructuren geprojecteerd op deze lobben.’ Ten slotte is ook onderzocht welke delen van het eiwit contact met elkaar maken.

Het eindresultaat is gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences. Voor iedereen die onderzoek doet naar de ziekte van Parkinson is het een doorbraak. ‘De structuur is belangrijk om te kunnen begrijpen welke rol LRRK2 speelt bij deze ziekte.’

Eerder werk van Van Haastert en Kortholt heeft laten zien dat mutaties die Parkinson veroorzaken het eiwit in de actieve stand zetten. LRRK2 is een kinase, een enzym dat de overdracht van fosfaatgroepen katalyseert van moleculen die fosfaat kunnen afstaan naar specifieke substraten. ‘Maar we weten niet hoe dit er voor zorgt dat dopamine-producerende cellen in de hersenen afsterven.’

Experimenten met specifieke kinaseremmers zijn afgeblazen omdat ze nierproblemen veroorzaken. ‘Het eiwit is ook aanwezig in de nieren. Maar als het extra actief is veroorzaakt het daar geen problemen; dat gebeurt alleen wanneer je het remt.’ En dan is er natuurlijk ook nog de vraag waarom iemand met een mutatie in LRRK2 veertig tot vijftig jaar gezond kan leven voordat de ziekte zich openbaart.

Arjan Kortholt heeft onlangs een subsidie van €500.000 ontvangen van de Michael J. Fox Foundation voor verder onderzoek. Hij leidt een internationaal team dat de structuur van LRRK2 in meer detail zal bestuderen. Ze willen weten welke delen met elkaar contact maken, wat dit betekent voor de functie en hoe die kennis te gebruiken is om vormen van de ziekten van Parkinson waarbij LRRK2 een rol speelt te behandelen. Het nieuwe model van de structuur is een grote stap voorwaarts, maar de weg naar een volledig begrip en een behandeling van de ziekte van Parkinson is nog lang.