Van waspoeder tot kanker onderzoek

Actieve zuurstof is handig spul. Het bleekt je vuile was en ons lichaam gebruikt het om kwaadwillende bacteriën om zeep te helpen. Maar als je er te veel van hebt, kan het onder meer kanker veroorzaken. Aan de Rijksuniversiteit Groningen werken chemici en biomedisch onderzoekers samen om meer te leren over de kracht van zuurstof.

‘Je hoort veel over actieve zuurstof of zuurstofradicalen, maar die termen zijn vaak slecht gedefinieerd. Voor een chemicus is ‘actief zuurstof’ een klasse van zo’n twintig verschillende verbindingen.’ Adjunct hoogleraar biomoleculaire chemie Gerard Roelfes heeft er verstand van, hij promoveerde op onderzoek naar een oxiderend organisch ijzercomplex, een veelbelovend bleekmiddel voor gebruik in waspoeder. ‘Maar we gebruikten dit complex ook als modelsysteem voor oxiderende enzymen.’

Nu, twintig jaar later, heeft Roelfes een eigen onderzoeksgroep van zo’n 15 personen en werkt hij aan verschillende projecten. Een daarvan draait nog steeds om het ijzercomplex uit zijn promotie onderzoek. Maar nu ligt de focus op onderzoek naar kanker en veroudering.

‘Er bestaat een anti-kanker middel, bleomycine, dat werkt doordat het DNA van kankercellen doorknipt. Dat knippen gebeurt door oxidatie me behulp van ijzer. Ons synthetische ijzercomplex, met de naam ijzer-N4Py, gebruiken we als model voor onderzoek naar het werkingsmechanisme van bleomycine.’ Dit werk is gedaan door een promovendus van Roelfes. En op zeker moment vroeg zij haar begeleider of het mogelijk was te onderzoeken of het model ook echt kankercellen kon doden.

‘Daar was ik nogal sceptisch over’, herinnert Roelfes zich. ‘Toen we de verbinding nog onderzochten als bleekmiddel in waspoeder zijn er allerlei toxiciteitstesten gedaan, en het was helemaal niet giftig.’ Maar toch nam hij contact op met Marianne Rots, biomedisch wetenschapper aan het UMCG. ‘En toen bleek dat onze verbinding opvallend goed werkte in een test met cellen.’ Een artikel waarin beschreven is hoe effectief N4Py kankercellen kan doden is in februari gepubliceerd in het tijdschrift ACS Chemical Biology.

De samenwerking met Rots resulteerde in een onderzoeksubsidie van het NWO programma chemische biologie. ‘Dit programma richt zich op het gebruik van chemische technieken om biologische processen te bestuderen.’ Het doel van het project dat Rots en Roelfes uitvoeren is om meer te weten te komen over de rol van actieve zuurstof in de cel.

‘Het mooie van ons systeem is dat we N4Py op allerlei manieren kunnen aanpassen’, legt Roelfes uit. Het molecuul lijkt een beetje op een mandje, waar een ijzeratoom in kan liggen. De mand is gemaakt van vier ringstructuren. ‘We weten precies hoe we verschillende chemische groepen aan deze ringen vast moeten maken’, zegt Roelfes. Een zijketen aan een van de ringen die bindt aan DNA kan er bijvoorbeeld voor zorgen dat de verbinding met grotere efficiëntie DNA doorknipt.

‘Maar ons doel is niet om een DNA-knippend anti-kankermiddel te ontwikkelen. We ontwikkelen in eerste instantie vooral een set van hulpmiddelen waarmee we actieve zuurstof in de cel kunnen bestuderen.’ Een aangepaste versie van N4Py bevat bijvoorbeeld een fluorescerende groep die oplicht wanneer er superoxide aanwezig is. ‘Superoxide is de eerste stap in de productie van een aantal verschillende actieve zuurstof verbindingen, maar is lastig zichtbaar te maken.’

Roelfes maakt zo aangepaste versies van N4Py die reageren op verschillende typen actieve zuurstof. Rots gebruikt deze vervolgens om die actieve zuurstof in de cel zichtbaar te maken. ‘We kunnen het molecuul bovendien van een ‘adreslabel’ voorzien, waardoor het naar een specifieke locatie binnen de cel gaat’, vertelt Roelfes. ‘We kunnen onze moleculen daarom ook gebruiken om op specifieke locaties extra reactief zuurstof te maken, zodat we de gevolgen voor de cel kunnen bestuderen.’

Actieve zuurstof is op zich niet schadelijk. Het lichaam maakt het aan, het is nodig voor allerlei nuttige functies, zoals het doden van schadelijke bacteriën. Maar als er teveel van deze nuttige maar actieve verbinding aanwezig is, kan de cel in moeilijkheden raken. ‘En dan kan actieve zuurstof kanker veroorzaken, veroudering of neurologische aandoeningen.’

Daarom is het belangrijk te weten hoe actieve zuurstof zich gedraagt in de cel. ‘We weten een boel over oxidatieve reacties in reageerbuizen. Nu willen we uitzoeken hoe oxidatieve stress in de cel een normale cel verandert in een kankercel.’ De samenwerking tussen chemie en biomedische wetenschap lijkt een vruchtbare manier om daar achter te komen. ‘We zijn nu halverwege ons vierjarige project, en het eerste artikel is net verschenen.’

Overigens is dit slechts een van de thema’s waar Roelfes aan werkt. ‘We ontwikkelen ook nieuwe katalysatoren, gebaseerd op biologische moleculen. En we gebruiken DNA als hulpmiddel om complexe moleculaire systemen in elkaar te zetten.’ De samenwerking met Rots was niet gepland, maar ontstond na die ene vraag van een promovendus. ‘Dat toont maar weer eens aan dat zelfs als je sceptisch bent, zoals ik destijds, het de moeite waard is om gewoon iets te proberen.’ En hoe is het met die promovendus afgelopen? ‘Zij is nu assistant professor aan de universiteit van Shanghai!’