Promotie Z. (Zefeng) Wang

Targeted protein degradation and multicomponent reactions in drug discovery

Gerichte eiwitafbraak en multicomponentreacties voor geneesmiddelenontwikkeling

Multicomponentreactie (MCR) chemie is een veelbelovend en nuttig hulpmiddel voor het vervaardigen van een grote verzameling van chemische stoffen vanwege de hoge efficiëntie, lage kosten en milde omstandigheden. Specifiek gerichte eiwitafbraak (TPD) is een hoopvolle techniek die veel aandacht heeft getrokken van zowel de academische wereld als de industrie. Gerichte eiwitafbraak (TPD) zou kunnen worden gebruikt om het specifieke eiwit te reguleren, wat een geweldig hulpmiddel is voor het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen. Er zijn veel concepten in TPD, zoals moleculaire lijmen, PROTAC's en hydrofobe tagging.

In het eerste deel van zijn proefschrift gebruikte Zefeng Wang MCR en integreerde dat met geautomatiseerde, geminiaturiseerde synthese om een verzameling van chemische structuren te verkrijgen waaronder moleculaire lijmen die de ontdekking van geneesmiddelen kunnen versnellen. Celgebaseerd fenotype screening werd uitgevoerd om de chemische verzameling te evalueren om actieve verbindingen te ontdekken. In het tweede deel van zijn proefschrift worden de toepassing van PROTAC's en hydrofobe tagging-technologie geïntroduceerd en besproken. PROTAC's zijn heterobifunctionele moleculen met twee liganden die binden aan respectievelijk het doeleiwit en E3-ligase, en een verbonden linker daartussen. In tegenstelling tot hydrofobe tagging bootst het een proces na van verkeerd gevouwen of ontvouwen eiwitten, wat leidt tot eiwitdestabilisatie en vervolgens -degradatie. In dit deel worden de verbindingen die eiwitafbraak van SOS1 en 3CLpro  induceren ontworpen en getest. Resumerend laat dit proefschrift zien dat MCR-chemie leidt tot een eenvoudige en efficiënte manier voor het verkrijgen van biologisch actieve scaffolds die een rol kunnen spelen in eiwitafbraakherapie, wat een belangrijk concept is bij het ontwerpen en ontdekken van geneesmiddelen.

Promotor: A.S.S. (Alexander) Dömling, Prof Dr

Copromotor: M.R. (Matthew) Groves, Prof Dr