Promotie A.J. (Angel) Ruiz Moreno

In silico design and selection of CD44 antagonists.

Implementation of computational methodologies for drug discovery

Drug discovery (DD) is een proces dat erop gericht is kandidaat-geneesmiddelen te identificeren door een grondige evaluatie van de biologische activiteit van kleine moleculen of biomoleculen. Computationele strategieën (CS) zijn nu noodzakelijke hulpmiddelen om DD te versnellen. Hoofdstuk 1 beschrijft het gebruik van CS in het gehele DD proces, van de vroege stadia van geneesmiddelontwerp tot het gebruik van kunstmatige intelligentie voor het de novo ontwerp van therapeutische moleculen. Hoofdstuk 2 beschrijft een in-silico workflow voor het identificeren van potentiële hoog-affiniteit CD44 antagonisten, variërend van structurele analyse van het doelwit tot de analyse van ligand-eiwit interacties en moleculaire dynamica (MD). In Hoofdstuk 3 hebben we het vorm-geleide algoritme getest op een dataset van macrocycli, waarbij we de karakteristieken hebben geïdentificeerd die verbeterd moeten worden voor de ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen voor macrocycle sampling en ontwerp. In hoofdstuk 4 beschrijven we een gedetailleerd reverse docking protocol voor het identificeren van potentiële 4-hydroxycoumarine (4-HC) targets. De strategie beschreven in dit hoofdstuk is gemakkelijk overdraagbaar naar andere verbindingen en eiwit datasets voor het overwinnen van knelpunten in moleculaire docking protocollen, met name reverse docking benaderingen. Tenslotte laat Hoofdstuk 5 zien hoe computationele methoden en experimentele resultaten kunnen worden gebruikt om verbindingen te hergebruiken als potentiële COVID-19 behandelingen. Volgens onze bevindingen zou het HCV medicijn boceprevir klinisch getest kunnen worden of gebruikt kunnen worden als een lead molecule om verbindingen te ontwikkelen die COVID-19 of andere coronavirale infecties aanpakken. Samenvattend tonen deze hoofdstukken het belang, de toepassing, de beperkingen en de toekomst aan van computationele methoden in het state-of-the-art proces voor het ontwerpen van geneesmiddelen.

Promotores: Prof.dr. A.S.S. Domling, Prof.dr. M. Velasco-Velazquez en Prof.dr. T.A. Holak