Promotie S.F. Rahmawati

Novel Pharmacological targets for the inhibition of inflammation and airway remodeling in asthma

Nieuwe geneesmiddeldoelen om ontsteking en remodellering van de luchtwegen te verhinderen

Astma is een chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door ademhalingsproblemen. Patiënten met ernstig astma ervaren de meeste astmasymptomen. Dit kan het gevolg zijn van verdikking van de luchtwegwand (remodellering) en van ongevoeligheid voor corticosteroïden, de meest gebruikte medicatie bij astmatherapie. Daarom is het van belang de pathobiologie van deze mechanismen te onderzoeken om zo de behandeling van ernstig astma te verbeteren.Luchtwegwandverdikking wordt veroorzaakt door ontstekingsmediatoren, die overvloedig aanwezig zijn in astmatische luchtwegen.

De resultaten in het proefschrift van Ayha Rahmawati tonen inderdaad aan dat kenmerken van deze zogenaamde remodellering gedeeltelijk worden geïnduceerd door ontstekingsmediatoren zoals prostaglandine D2 (PGD2) en IL-17A in gekweekte humane luchtwegepitheelcellen. Beide mediatoren stimuleren de aanmaak van slijmbekercellen. Bovendien verhoogde PGD2 de aanwezigheid van calponine, een marker voor remodellering van gladde spieren in de luchtwegen.

Luchtwegremodellering kan ook luchtwegneuronen betreffen. Deze neuronen dragen bij aan  hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR) bij astma. Rahmawati laat zien dat door allergeen geïnduceerde neuronale groei wordt voorkomen door budesonide, een veelgebruikt corticosteroïd dat wordt gebruikt bij astmatherapie. Het medicijn was echter niet in staat om de reeds bestaande remodellering ongedaan te maken.Een adequate respons op corticosteroïden is van cruciaal belang bij astmatherapie, omdat ze gericht zijn op de ontsteking. Eerdere studies suggereerden dat het cytokine IL-17A leidt tot ongevoeligheid voor corticosteroïden. In dit proefschrift laten we zien dat blootstelling aan IL-17A tijdens de differentiatie van menselijke luchtwegepitheelcellen de ontsteking en slijmproductie verhoogt, wat niet kon worden voorkomen door een krachtig corticosteroïd, dexamethason. Verstoring van de luchtwegepitheelbarrière geïnduceerd door IL-17A werd echter hersteld door dexamethason. Dit geeft aan dat corticosteroïden specifieke functionele veranderingen beïnvloeden die worden veroorzaakt door IL-17A in luchtwegepitheelcellen.

Concluderend beschrijven haar resultaten nieuwe mechanismen die bijdragen aan remodellering van de luchtwegen en aan ongevoeligheid voor corticosteroïden. Dit draagt bij aan onze gezamenlijke inspanning om ernstig astma aan te pakken en de behandeling te verbeteren.

Promotors: Prof.dr. R. Gosens en Prof.dr. H.A.M. Kerstjens