Promotie A.A.A. (Asmaa) Oun

Immune function of LRRK2 - Focus on mitochondrial metabolism

focus on mitochondrial metabolism

Invloed enzym LRRK2 op het immuunproces bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (PD)  wordt beschouwd als een hersenziekte, maar recent bewijs heeft aangetoond dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van PD. Asmaa Oun toont aan dat het enzym Leucine-rich-repeat kinase 2 (LRRK2) bijdraagt aan het immuunproces dat kan leiden tot de dood van dopamine-afscheidende neuronen tijdens het ontstaan en de ontwikkeling van PD.

Oun: ‘De ziekte van Parkinson (PD) is de meest voorkomende bewegingsstoornis bij ouderen. De ziekte is het gevolg van de dood van neuronen in de hersenen die dopamine afscheiden, wat vervolgens leidt tot verminderde beweging. Hoewel de symptomen van PD al tientallen jaren bekend zijn, is er nog steeds geen remedie om de ziekte te voorkomen of te stoppen.

In de afgelopen twee decennia zijn verschillende genen in verband gebracht met PD. Mutaties in Leucine-rich-repeat kinase 2 (LRRK2) vormen de meest voorkomende genetische oorzaak. LRRK2 is een groot multidomein-eiwit met een dubbele enzymatische functie (kinase en GTPase). LRRK2-kinaseactiviteit is verhoogd bij PD-patiënten. PD wordt beschouwd als een hersenziekte, maar recent bewijs heeft aangetoond dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van PD. LRRK2 wordt sterk tot expressie gebracht in immuuncellen en immuuncellen van PD-patiënten hebben zowel een verhoogde LRRK2-expressie als -kinaseactiviteit. Recente studies hebben ook laten zien dat mutaties in LRRK2 kunnen resulteren in defecten in de functie van mitochondriën, de ‘energiecentrales’ van de cel. Het exacte mechanisme waarmee LRRK2 de mitochondriale functie in immuuncellen reguleert is echter nog onduidelijk.

In mijn proefschrift heb ik onderzocht hoe LRRK2 de mitochondriale functie en energieproductie reguleert in immuuncellen. Ik laat zien dat LRRK2 een geconserveerde rol speelt bij het produceren van mitochondriale energie. Mitochondriale defecten kunnen de energieproductie verminderen, wat leidt tot celdood. Ik heb ook nieuwe inzichten verkregen in de invloed van LRRK2 in de intracellulaire regulatie van immuuncellen na verschillende vormen van stimulatie. Daarnaast heb ik ook een nieuw beschermend effect van LRRK2- en LRRK2-kinaseactiviteit gevonden tegen een vorm van ijzerafhankelijke geprogrammeerde celdood die betrokken is bij de ontwikkeling van PD. Samen laten deze bevindingen dus zien dat LRRK2 bijdraagt aan het immuunproces dat kan leiden tot de dood van dopamine-afscheidende neuronen tijdens het ontstaan en de ontwikkeling van PD.’

Promotores A.M. (Amalia M.) Dolga, Prof Dr, prof. dr. A. (Arjan) Kortholt, M. (Martina) Schmidt, Prof Dr