Promotie L. Biewenga

Enzymen inzetten voor productie niet-natuurlijke farmaceutische stoffen

Hoewel de syntheseroute die Lieuwe Biewenga ontwikkelde nog verbeterd moet worden voordat deze industrieel kan worden toegepast, laat het de mogelijkheden zien om met behulp van mutagenese nieuwe duurzame katalysatoren te ontwikkelen en hoe deze mogelijk in de toekomst gebruikt kunnen worden voor de synthese van medicijnen.

Enzymen zijn zeer gespecialiseerde katalysatoren en worden door alle levende organismen gebruikt om chemische reacties uit te voeren. Hoewel enzymen door evolutie gespecialiseerd zijn in het uitvoeren van één specifieke chemische reactie, blijken veel enzymen in staat te zijn om ook enkele niet-natuurlijke reacties te katalyseren. Deze promiscue reacties kunnen zeer interessant zijn, bijvoorbeeld wanneer het product van een promiscue reactie een makkelijke bouwsteen vormt voor de synthese van bepaalde medicijnen. In deze thesis is gekeken naar het enzym 4-oxalocrotonate tautomerase dat in staat is om een aantal zeer interessante promiscue koolstof-koolstof bindings-vormende reacties te katalyseren. De producten van deze reacties kunnen worden gebruikt om gamma-aminoboterzuur analogen (GABA-analogen) te synthetiseren, een groep van zeer belangrijke medicijnen. Door uitgebreide mutagenese en door middel van een nieuw ontwikkelde op kleur gebaseerde screenings methode, konden enzym varianten worden gevonden die veel sneller deze reactie konden uitvoeren en bovendien bijna uitsluitend het juiste enantiomeer maakten. Deze verbeterde enzym varianten konden worden gecombineerd met andere enzymen en een chemische katalysator waardoor alle stappen van deze nieuwe chemische syntheseroute van GABA-analogen in één pot kon worden uitgevoerd zonder tussentijdse zuivering.

Promotores: Prof.dr. G.J. Poelarends en Prof.dr. W.J. Quax