Promotie K. (Kai) Gao

Eerste stadia ontdekking nieuwe medicijnen gericht op eiwitten

De ontdekking van nieuwe medicijnen blijft een uitdagende taak in zowel het academisch onderzoek als in de farmaceutische industrie. Dit komt door de snelle verbeteringen en veranderingen van de methodes die worden gebruikt in dit veld, gecombineerd met de steeds groter wordende hoeveelheid moleculaire biologische kennis van ziektemechanismen. Het tempo waarmee een waardevol nieuw medicijn gevonden kan worden en door kan gaan richting de kliniek, is de laatste eeuwen enorm versneld.

Het proefschrift van Kai Gao behandelt voornamelijk de eerste stadia van de ontdekking van nieuwe medicijnen gericht op eiwitten gerelateerd aan humane ziektes. Vier van deze eiwitten worden geïntroduceerd: een PfPdxK kinase betrokken bij malaria infecties, Menin een humane acute leukemie gerelateerd eiwit en twee humane arginases betrokken bij onder andere kanker. Om de interacties tussen deze eiwitten en het kandidaat-geneesmiddel te onderzoeken hebben we kleine molecuul fragmenten, grotere gehele moleculen en specifieke peptiden ontworpen en gezocht, die deze interacties moduleren of remmen. De ontwerpen zijn mede op basis van eiwitstructuur informatie uit röntgenverstrooiingsstudies verkregen, maar we hebben ook fragment-gebaseerd medicijnonderzoek en ‘high-throughput screening’ gebruikt om grote bibliotheken met kleine moleculen te screenen. Verschillende biofysische technieken zijn gebruikt om de ‘hit’ verbindingen die gevonden werden gedurende de screening te valideren zoals ‘differential scanning fluorimetry’, ‘microscale thermophoresis’ en ‘surface plasmon resonance’. Deze aanpak bevestigde de binding van de ‘hit’ en zorgt voor een goede basis voor fragment of grotere gehele molecuul groei index verbeteringen, gevolgd door ‘lead-like’ medicijnoptimalisatie in toekomstig onderzoek.

Promotor: Prof.dr. A.S.S. Domling