Promotie E.M. van Dijk

WNT pathway activation in COPD: a two way street between signalling and pathology

Nieuw therapeutisch aangrijpingspunt voor de behandeling van COPD

Eline van Dijk deed onderzoek naar mogelijkheden om COPD op cellulair niveau met medicijnen te bestrijden. Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een levensbedreigende ziekte die gekenmerkt wordt door ontsteking, weefselafbraak (emfyseem), bindweefselvorming (fibrose) en een hoge mate van oxidatieve stress in de longen. Patiënten raken hierdoor benauwd waardoor hun kwaliteit van leven afneemt. COPD is de vierde doodsoorzaak wereldwijd. De bestaande medicatie bestrijdt alleen de symptomen, maar herstel of normalisatie van het longfunctieverlies is onmogelijk. Het is daarom cruciaal om nieuwe therapieën te ontwikkelen die zich richten op de cellulaire mechanismen die COPD veroorzaken. Een veelbelovend therapeutisch doelwit is de WNT signaaltransductieroute. WNT signalering is betrokken bij weefselopbouw en weefselhandhaving in de longen, maar is verstoord in COPD. De onderliggende mechanismen van deze verstoring en hoe deze bijdragen aan de pathogenese van COPD zijn onbekend. De doelstelling van dit proefschrift is dan ook om de mechanistische rol van WNT signalering bij COPD te onderzoeken. We tonen aan dat de WNT signaaltransductieroute een bijdrage kan leveren aan ontstekingsprocessen en fibrotische processen in de long en tevens betrokken is bij longveroudering. De groeifactoren WNT-5A en WNT-5B en hun receptoren FZD2 en FZD8 zijn specifiek betrokken bij deze processen. Daarnaast laten we zien dat oxidatieve stress de structuur van WNT-5B verandert, wat resulteert in een versterkte WNT-5B-gemedieerde ontstekingsrespons. Het remmen van WNT signalering door onderdrukking van bovengenoemde WNTs en FZDs vormt daarom een nieuw therapeutisch aangrijpingspunt voor de behandeling van COPD. Het ‘precision cut lung slice’ model zoals beschreven in dit proefschrift leent zich goed om nieuwe therapeutische aangrijpingspunten en hun rol in het pathologische proces te onderzoeken.

Proefschrift

Promotores: Prof.dr. R. Gosens en Prof.dr. H. Meurs