Promotie B. Honrath

Impact neuronale kalium-calciumkanalen en calciumsignalering bij neurodegeneratie

Birgit Honrath beschrijft in haar proefschrift de activatie van calcium-geactiveerde kaliumkanalen als therapeutisch aangrijpingspunt om neuronale cellen te beschermen in neuropathologische omstandigheden, zoals bij de ziekte van Alzheimer of Parkinson.

Neurodegeneratieve ziektes, zoals de ziekte van Alzheimer of Parkinson, worden gekarakteriseerd door een verlies van neuronen in verschillende hersengebieden. De bestaande medicatie bestrijdt alleen symptomen, maar niet de onderliggende pathologie van de ziekte. Calcium-geactiveerde kaliumkanalen met lage geleidbaarheid (KCa-kanalen) reguleren neuronale exciteerbaarheid, een belangrijke bijdragende factor bij neurodegeneratie.

Honrath verkende nieuwe behandelingsstrategieën voor neurodegeneratieve ziektes door KCa-kanalen te onderzoeken en ook de daarbij betrokken signaaltransductieroute van calcium. Zo vond zij dat farmacologische activatie van KCa-kanalen neuronale cellen beschermden tegen celdood geïnduceerd door oxidatieve stress en mitochondriale dysfunctie doordat KCa -kanaal activatie mitochondriale respiratie en mitochondriale calcium opname reguleert. Mitochondriale calciumopname is belangrijk voor het functioneren van mitochondria en de cel.

Mitochondriale calciumniveaus zijn vooral afhankelijk van de calciumoverdracht vanuit het endoplasmatisch reticulum (ER). Zo toonde Honrath aan dat het blokkeren van deze calciumoverdracht oxidatieve celdood voorkwam. Aan de andere kant leidde het bevorderen van interacties tussen het ER en mitochondria juist tot verhoogde mitochondriale calciumopname, verslechterde mitochondriale respiratie en versnelde celdood. Tijdens deze verhoogde ER-mitochondria connectiviteit bood KCa-kanaal activatie alsnog bescherming tegen oxidatieve stress geïnduceerd door de neurotransmitter glutamaat, maar niet door het anti-kanker middel auranofin. Dit impliceert dat KCa-kanaal activatie niet alleen neuroprotectief werkt. Bovendien vond Honrath dat KCa-kanalen bijdragen aan de ontwikkeling van epilepsie, een neurologische ziekte gekenmerkt door neuronale hyperactiviteit. Niet-coderende microRNA’s zijn hier bepalend voor de regulatie van de KCa-kanalen. Kortom, in deze thesis wordt KCa-kanaal activatie beschreven als therapeutisch aangrijpingspunt om neuronale cellen te beschermen in neuropathologische omstandigheden. Het onderzoek werd gefinancierd door de German Research Foundation.

Proefschrift

Promotores: Prof.dr. M. Schmidt