Promotie C. (Chiara) Ciminieri

Targeting the COPD lung microenvironment for lung repair: mechanisms and novel therapeutic opportunities

Mechanismen om longherstel te bevorderen

Het proefschrift van Chiara Ciminieri beschrijft verschillende mechanismen voor het bevorderen van longherstel bij COPD.

Ciminieri: 'Chronische obstructief longlijden (COPD) is een chronische ontstekingsziekte van de longen en wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak. De behandelingen die momenteel beschikbaar zijn, kunnen sommige symptomen verlichten, maar kunnen de progressie van de ziekte niet voorkomen. In dit proefschrift hebben we onderzocht welke moleculaire mechanismen ten grondslag liggen aan het verstoord weefselherstelproces bij COPD om zo nieuwe therapeutische doelen te identificeren om het beschadigde longweefsel te herstellen.We analyseerden het effect van luchtverontreiniging, met name dieseldeeltjes, op de groei van "mini-longen" (organoïden), en ontdekten dat ze hun groei stopten door oxidatieve stress te veroorzaken en WNT/β-catenine-signalering te verminderen. Dit is een belangrijk moleculair mechanisme bij de ontwikkeling van organoïden. Toen we de dieselschade tegengingen met behulp van antioxidanten en het activeren van WNT/β-catenine-signalering, bleken we de groei van organoïden te kunnen herstellen. Een van de veranderingen in WNT/β-catenine signalering bij COPD is een verminderde expressie van de FZD4 receptor. We ontdekten dat het blokkeren van deze receptor de groei van longorganoïden volledig stopt, wat wijst op een belangrijke rol voor deze receptor en een kans voor nieuwe therapeutische opties.We onderzochten ook het effect van ontsteking op de cellen die betrokken zijn bij longherstel, en ontdekten dat het uitschakelen van specifieke ontstekingsmediatoren (IL-1β, CXCR1/2, LTβR-signalering) longherstel kan bevorderen; we tonen ook de verschillende bijdrage van acute versus chronische ontsteking aan longherstel en stellen een meer gerichte en getimede benadering van ontsteking bij COPD-behandeling voor. Samengevat beschrijft mijn proefschrift verschillende mechanismen voor het bevorderen van longherstel bij COPD.'

Promotors: Prof.dr. R. Gosens en Prof.dr. M. Köningshoff