Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and B-catenin: potential novel therapeutic targets for COPD

Promotie: dhr. H.A. Baarsma, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and B-catenin: potential novel therapeutic targets for COPD

Promotor(s): prof.dr. H. Meurs, prof.dr. H.A.M. Kerstjens

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Zicht op medicatie tegen destructieve processen in rokerslongen

Het onderzoek van Hoeke Baarsma geeft zicht op de mogelijkheid om met medicijnen de voortschrijdende schadelijke processen in longen van patiënten met chronic obstructive pulmonary disease (COPD)tegen te gaan. Deze therapie zou dan gericht moeten zijn op twee eiwitten die belangrijk zijn bij de destructieve processen die er plaatsvinden in de aangetaste longen van deze patiënten.

Chronisch obstructief longlijden is een ziekte die meestal veroorzaakt wordt door sigarettenrook. De ziekte wordt gekarakteriseerd door een progressieve afname van de longfunctie tengevolge van een aanhoudende ontsteking en structurele veranderingen in de longen.

De studies van Baarsma richtten zich op de rol van de eiwitten β-catenine en glycogeen synthase kinase-3 (GSK-3) in de pathofysiologie van COPD. Deze eiwitten maken deel uit van de zogeheten WNT-signaaltransductieroute, die van belang is bij weefselontwikkeling en weefselherstel.

In de eerste plaats heeft Baarsma aangetoond dat de groeifactor TGF-ß, die verhoogd is bij COPD, β-catenine activeert in gladde spiercellen van de luchtwegen en in longfibroblasten, wat leidt tot een verhoogde bindweefselproductie door deze cellen. Dit proces – de verhoogde bindweefselproductie – draagt potentieel bij aan de structurele veranderingen in de longen. Interessant is, dat in longfibroblasten van COPD-patiënten zowel de β-catenineactivatie als de bindweefselproductie door TGF-β verhoogd waren. Dit ging gepaard met een verhoogde genexpressie van diverse componenten van de WNT-signaalroute. Bovendien bleken zowel β-catenine als GSK-3 bij te dragen aan de differentiatie van fibroblasten tot meer actieve myofibroblasten door TGF-ß. Ook de door sigarettenrook geïnduceerde onstekingsreactie in luchtweg-gladdespiercellen bleek in belangrijke mate afhankelijk van GSK-3.

Vervolgens ontdekte Baarsma dat remming van GSK-3 in longfibroblasten bleek te beschermen tegen de ongewenste bindweefselproductie en myofibroblast-differentiatie. Daarnaast bleken GSK-3 remmers in een diermodel voor COPD te beschermen tegen overmatige bindweefselafzetting in de luchtwegen én tegen structurele veranderingen in het hart en in skeletspieren, die ook bij COPD-patiënten worden waargenomen.Gezamenlijk suggereren de resultaten van Baarsma dat medicatie gericht tegen GSK-3 en β-catenine de pathologische processen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en progressie van COPD, kan voorkomen.

De ziekte COPD leidt vaak tot invaliditeit en vroegtijdige sterfte en is momenteel de vijfde doodsoorzaak door ziekte wereldwijd. Volgens prognoses van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zal het sterftecijfer ten gevolge van COPD de komende jaren nog sterk toenemen. De huidige middelen voor de behandeling van COPD zijn beperkt en voorkomen de achteruitgang in longfunctie slechts in zeer beperkte mate. Baarsma's bevindingen openen mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de behandeling van chronisch obstructieve longziekten, zoals COPD.

Hoeke Baarsma (Smallingerland, 1983) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de afdeling Moleculaire Farmacologie. Hij deed zijn onderzoek in het kader van het Groningen Research Institute for Asthma and COPD (GRIAC) en het Groningen Research Institute for Pharmacy (GRIP), beide lid van het Groningen University Institute for Drug Exploration (GUIDE). Het werd gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds (project 3.2.07.023). Inmiddels werkt hij als postdoc in het Comprehensive Pulmonary Center (Helmholtz Zentrum, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), München, Duitsland) en heeft hij onlangs een long term fellowship ontvangen van de European Respiratory Society (ERS).