Synthesis and bioactivity of novel histone acetylation inhibitors. Potential new drugs for treatment of cancer and inflammation

Promotie: dhr. M. Ghizzoni, 16.15 uur, Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Synthesis and bioactivity of novel histone acetylation inhibitors. Potential new drugs for treatment of cancer and inflammation

Promotor(s): prof.dr. H.J. Haisma

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Ontwikkeling nieuwe anti-HATs in de strijd tegen kanker en ontstekingen

Bij ontstekingen en kanker spelen zogeheten histon acetyltransferases (HATs) een belangrijke rol. Daarom is er veel belangstelling om nieuwe therapeutische middelen te ontwikkelen die HATs als doelwit hebben. Helaas zijn er op het moment nog maar weinig kleine en cel-doordringende moleculen beschikbaar die HATs kunnen remmen. Massimo Ghizzoni richtte zijn promotieonderzoek op de synthese en biologische evaluatie van nieuwe HAT-remmers. De grote uitdaging is het vinden van krachtige en selectieve HAT-remmers die biologische activiteit vertonen in de cellen. Ghizzoni’s werk biedt nieuwe inzichten om kleine moleculen te ontwikkelen als hulpmiddelen voor farmacologische studies aan HATs.

In het eerste deel van zijn proefschrift doet hij verslag van het ontwerp en de synthese van krachtige, op isothiazolon gebaseerde remmers van de recombinante HAT PCAF. Deze remmers zijn ook cytotoxisch voor verschillende kankercellijnen. Bovendien heeft hij de chemische reactiviteit van isothiazolones derivaten bestudeerd. Hieruit blijkt dat isothiazolonen toegepast zouden kunnen worden in studies waarin eiwitten worden gekwantificeerd op basis van hun activiteit.

Het tweede deel van Ghizzoni’s proefschrift beschrijft de ontwikkeling van nieuwe HAT-remmers op basis van het natuurproduct ‘anacardic acid’ (AA). Met behulp van een combinatie van moleculair ontwerp, organische synthese en enzymremmingstudies ontwikkelde hij een aantal nieuwe verbindingen die selectief de recombinante HAT Tip60 remmen en niet de recombinante HATs PCAF en p300. Daarnaast heeft hij een nieuw AA-derivaat geïdentificeerd met een verdubbelde potentie voor remming van histon H4 acetylering in cel-gebaseerde studies.

Massimo Ghizzoni (Italië, 1981) studeerde farmaceutische chemie en technologie aan de University Federico in Napel. Zijn promotieonderzoek deed hij aan de Rijksuniversiteit Groningen, bij de vakgroep Pharmaceutical Gene Modulation, Groningen Research Institute of Pharmacy. Het werd onder andere gefinancierd met een EU subsidie.