aSERTaining conflict in mice

Promotie: mw. D. Natarajan, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: aSERTaining conflict in mice

Promotor(s): prof.dr. J. Koolhaas

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

 

Vechtlustige muis heeft verstoorde serotoninehuishouding

Slechts een klein percentage van de mensen vertoont buitensporige- en gewelddadig vormen van agressie, maar de negatieve sociale, medische en economische gevolgen van dit abnormale gedrag kunnen omvangrijk zijn en worden door de hele maatschappij als zeer problematisch en ontwrichtend bestempeld. Een probleem dat verergert door het ontbreken van effectieve farmaco- of gedragstherapieen voor antisociale probleemgedrag. Om doeltreffende interventie- en preventiemethoden te ontwikkelen is het noodzakelijk gedetailleerd inzicht te krijgen in de onderliggende neurobiologische mechanismen van agressief en gewelddadig gedrag. Onderzoekster Dee Natarajan vergeleek hiervoor de serotoninehuishouding van zeer agressieve en minder agressieve muizen.

Dierexperimentele modellen voor agressie en geweld zijn voor dit doel onmisbaar. Het grootste deel van het agressieonderzoek is tot nu toe echter uitgevoerd met sterk gedomesticeerde (en dus nauwelijks agressieve) ratten of muizen. Agressief gedrag wordt uitgelokt door de dieren te confronteren met een onbekende soortgenoot in competitie om territorium of dominantie. De laboratoriummuizen vertonen dan normale en uiterst functionele vormen van agressie die weinig lijken op het problematische agressieve gedrag van mensen.

Het menselijke problematische gedrag is een pathologische vorm van agressief gedrag, met als kenmerken dat het buitenproportioneel is qua intensiteit (out of control) en situatie (out of context), en primair het doel heeft om de tegenstander ernstig te verwonden of te doden.

Bij de experimenten uit dit proefschrift is gebruik gemaakt van drie verschillende muizenstammen (waaronder SAL-, TA- en NC900-muizen) die tijdens de fok systematisch geselecteerd zijn op veel aanvallende agressiviteit .

Vooral mannelijke SAL-muizen gedragen zich gewelddadig en agressief tijdens confrontaties met binnendringende soortgenoten. Kenmerken zijn een hoge intensiteit van aanvallende agressie en een verlies van remmingen over het uitvoerende gedrag, maar vooral de afwezigheid van het vermogen om een onderscheid te maken tussen reële en neutrale sociale bedreigingen, het achterwege laten van geritualiseerde dreighoudingen die bijtaanvallen aankondigen, en het negeren van signalen van de tegenstander. Het mag dan ook geen verwondering wekken dat een dergelijke vorm van agressie leidt tot ernstige verwonding van de tegenstander.

Bij de twee andere op agressie geselecteerde stammen (TA en NC900) kon een dergelijk pathologisch agressiviteit niet opgewekt worden. Kennelijk zijn bepaalde aangeboren (genotypische) eigenschappen door het langdurige domesticatieproces bij de gebruikelijke laboratoriumstammen verloren gegaan, die bij de recent van wilde huismuizen afstammende SAL-muizen nog wel voorkomen.

Het onderzoek richtte zich op specifieke neurobiologische verschijnselen die mogelijk een belangrijke rol spelen bij het abnormale gedrag.

Een van de meest kenmerkende neurobiologische afwijkingen, die bij pathologisch agressieve mensen frequent wordt gevonden, is een lage serotonine neurotransmitter activiteit in hersengebieden die een sterke controle over agressief gedrag hebben.

Uit eerder onderzoek bleek dat specifiek de zeer agressieve SAL-muizen, in het bijzonder na herhaalde sociale winnaarservaringen, lage serotonine concentraties in verschillende hersengebieden hebben.

Om inzicht te krijgen in de oorzaak van deze serotonine deficiëntie is de functionele activiteit bepaald van twee belangrijke moleculaire componenten die de serotonine huishouding regelen. Die componenten zijn het serotonine synthetiserende enzym tryptofaanhydroxylase (Tph) en het serotonine transporter eiwit (SERT) dat extracellulair serotonine weer terug transporteert naar het presynaptische neuron om te worden hergebruikt of afgebroken.

In het onderzoek is aangetoond dat er geen verschillen bestaan in de activiteit van Tph tussen de agressieve en niet-aggressieve muizenlijnen. Een verminderde serotonine synthese capaciteit is dus niet de oorzaak van de optredende serotonine deficientie bij de agressieve SAL muis.

De functionele activiteit van het SERT verschilde echter sterk tussen aggressieve en niet-aggressieve dieren alsook tussen de verschillende aggressieve stammen onderling.

Dit verschil is ondermeer aan het licht gekomen uit een gedragsfarmacologische studie naar de potentiële anti-agressieve effecten van fluoxetine (Prozac) toediening bij de verschillende agressieve muizenlijnen.

Fluoxetine is een selectieve serotonine-heropnameremmer die de SERT blokkeert en daarom veelvuldig als medicijn worden voorgeschreven tegen verschillende neuropsychiatrische aandoeningen. Door de blokkade van de serotonine-heropname wordt de extracellulaire concentratie van serotonine, en daarmee de synaptische neurotransmissie, verhoogt waardoor therapeutische effecten optreden.

Uit dit experiment is gebleken dat de SAL-muizen niet reageren op chronische fluoxetine toediening met een afname van hun buitensporige agressie, terwijl dit effect wel duidelijk optrad bij de twee andere hoog-agressieve muizenlijnen. Kennelijk zijn de SAL-muizen ongevoeliger voor serotonineheropnameremmers.

Uit een biochemische analyse van de SERT-functionaliteit werd duidelijk dat de gewelddadige SAL-muizen een sterk verminderde serotonine-heropnamecapaciteit hebben. De verlaagde SERT-functie verklaart de relatieve ongevoeligheid voor de behandeling met remmers.

Ook is het aannemelijk dat door deze, deels genetisch-bepaalde en deels ervaring-geïnduceerde, verminderde SERT-functie de serotonine-homeostase en -neurotransmissie wordt verstoord. Dat bevordert het ontstaan van gedragstoornissen zoals pathologische agressie.

Dee Natarajan (India, 1975) studeerde biochemie aan de University of Madras. Het onderzoek werd uitgevoerd bij de vakgroep Behavioral Physiology. Natarajan gaat verder in het onderzoek als postdoc aan de University of Wisconsin.