Selectivity and efficacy in TRAIL-mediated apoptosis

Promotie: dhr. C.R.R. dos Reis, 14.45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Selectivity and efficacy in TRAIL-mediated apoptosis

Promotor(s): prof.dr. W.J. Quax

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Contact: Carlos Reis, tel. 050-363 3039, e-mail: c.r.reis@rug.nl

Nieuwe TRAIL-varianten voor antikankertherapie

Carlos Reis deed onderzoek naar de cytokine TRAIL (Tumour necrosis factor Related Apoptosis-Inducing Ligand), die de laatste jaren veel aandacht heeft getrokken vanwege de mogelijke therapeutische toepassing in antikankertherapie. Deze cytokine behoort tot de TNF-superfamilie en kan in veel kankercellijnen een bepaald type celdood (apoptose) induceren zonder de gezonde cellen aan te tasten. De promiscuïteit van TRAIL, dat aan twee ‘death receptoren’ en drie blokkerende ‘decoy receptoren’ kan binden, suggereert dat de introductie van receptorspecificiteit tot verhoogde apoptose-activiteit kan leiden. Receptorspecificiteit lijkt ook een voordeel te bieden in het licht van de observatie dat in veel kankercellen slechts één van de twee death receptoren, DR4 of DR5, functioneel is. Reis ontwierp met behulp van het ‘computational protein design’ algoritme FoldX varianten die een verhoogde affiniteit voor DR4 hebben. Deze nieuwe TRAIL-varianten vertonen deze hoge affiniteit ook op tumorcellijnen en ze blijken specifiek te binden aan de DR4 receptoren. Door gebruikmaking van ‘surface plasmon resonance’ ontwikkelde Reis een nieuwe methode om de binding van het trivalente TRAIL aan zijn receptor beter te kunnen meten. De gemeten biologische activiteiten van de nieuwe varianten laten zien dat homotrimerisatie van de receptor belangrijk is voor een snelle inductie van apoptose. De toepasbaarheid van deze receptorspecifieke TRAIL varianten wordt duidelijk geïllustreerd door het ongekend hoge apoptose-percentage in kankercellen wanneer een combinatie van DR4- en DR5-specifieke varianten wordt gebruikt.

Carlos Reis (Portugal, 1980) studeerde Biotechnology Engineering aan de universiteit van Algarve. Zijn promotieonderzoek voerde hij uit bij de afdeling Farmaceutische biologie van de Rijksuniversiteit Groningen.