Understanding the trio: structure, toxicity, and aggregation mechanism of huntingtin exon 1 aggregates
| Promotie: | G. (GREESHAMA) Jain, MSc |
| Wanneer: | 21 januari 2025 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotors: | prof. dr. P.C.A. (Patrick) van der Wel, A.M. (Amalia M.) Dolga, Prof |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Het verkeerd gevouwen eiwit dat Huntington veroorzaakt
Eiwitten spelen een belangrijke rol bij neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson, Alzheimer en Huntingon. Wanneer een eiwit verkeerd gevouwen is, kan dat leiden tot toxische aggregaten, zoals amyloïde fibrillen. De ziekte van Huntington (Huntington's Disease, HD) is een autosomaal dominante aandoening en wordt veroorzaakt door een uitgebreide CAG-herhaling in het Htt-gen, wat resulteert in een gemuteerd huntingtine-eiwit (mHtt) met een verlengde polyglutamine (polyQ)-keten. Dit gemuteerde eiwit vouwt verkeerd, vormt aggregaten die cellulaire functies verstoren en zich via prionachtige mechanismen verspreiden.
In haar promotieonderzoek bestudeerde Greeshama Jain de structuur, toxiciteit en mechanismen van Htt-aggregatie. Ze benadrukt de rol van curcumine bij het moduleren van HttEx1-aggregatie. Curcumine vertraagt aggregatie en vormt minder toxische fibrillen door structurele modificaties zoals β-turnvorming, zoals aangetoond door ssNMR, TEM en SAXS. Hoewel curcumine-behandelde fibrillen minder toxisch waren, had directe behandeling geen effect op de cellulaire levensvatbaarheid, wat verder onderzoek naar de moleculaire interacties vereist.
Verder onderzocht Jain de invloed van ex-vivo muizenhersenfragmenten op in-vitro HttEx1-aggregatie. Deze fragmenten versnelden de aggregatie en vormden verschillende polymorfen met structurele verschillen in de flankerende domeinen, zoals bestudeerd door FRET, ThT-assays, TEM en ssNMR. Deze bevindingen overbruggen in-vivo en in-vitro studies, maar vereisen verder onderzoek naar secundaire nucleatie en de gelijkenis met in-vivo aggregaten.
Ook onderzocht ze technische aspecten van het gebruik van MBP-fusie-eiwitten en onthult de zwakke binding van ThT aan MBP. Kleine moleculen moduleren deze interactie, waarbij maltose de binding van ThT vermindert. Deze bevindingen bieden inzichten voor het verfijnen van aggregatie-assays en ondersteunen de ontwikkeling van therapieën voor HD en gerelateerde aandoeningen.
Lees ook: International collaboration uncovers structure of Huntington’s disease protein
Greeshama Jain voerde haar onderzoek uit bij het Zernike Institute for Advanced Materials, afdeling Solid-state Nuclear Magnetic Resonance, met financiering van The CampagneTeam Huntington. Ze vervolgt haar loopbaan als postdoc bij de University of Florida.