Biosynthesis, processing and engineering of circularin A

Circulaire bacteriocines in de strijd tegen antibioticaresistentie

De wereldwijde antibioticaresistentiecrisis vraagt dringend om oplossingen. Ribosomaal gesynthetiseerde en post-translationeel gemodificeerde peptiden (RiPP's) bieden een breed scala aan antimicrobiële mogelijkheden. Circulaire bacteriocines staan bekend om hun opmerkelijke stabiliteit, waardoor ze aantrekkelijk zijn voor verschillende toepassingen, bijvoorbeeld in de voedingsmiddelen- en farmaceutische industrie. Ondanks hun potentieel blijft de biosynthese van circulaire bacteriocines onderbelicht, wat het gebruik ervan in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica beperkt. 

Fangfang Liu onderzocht de biosynthese, bioactiviteit en het bio-engineering potentieel van circularin A, een circulair bacteriocine van Clostridium beijerinckii ATCC 25752. Eerst ontwikkelde ze robuuste systemen voor de productie van circularin A in Lactococcus lactis NZ9000 en ontwikkelde ze efficiënte methoden voor het screenen van activiteit en peptide-zuivering van geëngineerde circularin A-varianten. Deze methoden maakten uitgebreide mutagenese studies van circularin A en functioneel onderzoek van de biosynthetische eiwitten mogelijk. Mutagenese studies wezen uit dat de residuen nabij de circularisatieplaats, in plaats van de leader sequentie, waarschijnlijk interacties aangaan met biosynthetische eiwitten. De aromatische en kationische residuen spelen een belangrijke rol in circularin A biosynthese en bioactiviteit. 

Verder creëert het onderzoek van Liu veelbelovende vooruitzichten voor engineering van circulaire bacteriocines en heeft ze de kritieke rol van structurele flexibiliteit aangetoond voor het bereiken van de optimale antimicrobiële activiteit van circularin A. Op basis van functioneel onderzoek van biosynthetische eiwitten stelt Liu dat CirC verantwoordelijk is voor het katalyseren van leaderverwijdering en mogelijke circularisatie, terwijl CirB en CirD een ABC-transporter vormen voor bacteriocine secretie. Liu: 'Samengevat leidt ons werk tot een beter begrip van de biosynthese, bioactiviteit en bio-engineering potentieel van circularin A, wat waardevolle inzichten oplevert voor de verdere ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen op basis van circulaire bacteriocines.'

Fangfang Liu voerde haar onderzoek uit bij het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB), afdeling Moleculaire Genetica, met financiering van het Chinese Scholarship Council. Ze vervolgt haar loopbaan als postdoc bij het University College Cork.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/cb5ad4a6-c298-422e-b500-f3832caa6ea9