Promotie mw. T.A. Oenema: Muscarinic receptors in airway smooth muscle. Functional roles in inflammation and remodelling

Promotie: mw. T.A. Oenema, 16.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Muscarinic receptors in airway smooth muscle. Functional roles in inflammation and remodelling

Promotor(s): prof.dr. H. Meurs

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

COPD-medicijnen hebben meer gunstige effecten dan tot nu toe bekend

Anticholinergica, die muscarinereceptoren blokkeren in de luchtwegen, vormen al jaren de hoeksteen van de behandeling van luchtwegvernauwing bij COPD. Tjitske Oenema ontdekte echter dat deze anticholinergica ook nog een belangrijke gunstige rol blijken te spelen bij ontstekingsprocessen en structurele veranderingen in de luchtweg-gladde spier.

Oenema ontdekte namelijk enkele nog niet eerder bekende schadelijke effecten die gepaard gaan met de activatie van muscarinereceptoren. Zo blijken geactiveerde muscarinereceptoren de IL-8 productie als gevolg van sigarettenrook - een van de belangrijkste veroorzakers van COPD - te versterken. Ook toonde Oenema aan dat muscarinereceptoren de effecten van de groeifactor TGF-β, die verhoogd tot expressie wordt gebracht bij COPD, op contractiele eiwitexpressie en celproliferatie van luchtweg-gladde spiercellen kan versterken. Beide processen dragen potentieel bij aan de chronische progressie van COPD. Het effect van muscarinereceptoractivatie op de expressie van contractiele eiwitten geïnduceerd door TGF-β is het gevolg van activatie van specifieke intracellulaire signaaltransductieroutes waarin het enzym GSK-3 een centrale rol speelt. Langdurige blootstelling aan TGF-β induceert luchtweg-gladde spiercelproliferatie door verhoogde depositie van de matrixeiwitten (bindweefseleiwitten) collageen I en fibronectine en hun interactie met integrinereceptoren op de spiercel. Muscarine M2 receptoren versterken deze respons door de productie van fibronectine te versterken. Dit is de eerste aanwijzing dat muscarine-M2-receptoren betrokken zijn bij structurele veranderingen in gladde spiercellen in de luchtweg.

Ten slotte ontwikkelde Oenema een in vitro model, gebruik makend van dun gesneden cavialongcoupes om structurele veranderingen van de luchtwegen te bestuderen. Met dit model toonde zij aan dat de constrictie van de luchtwegen door muscarinereceptoractivatie de vrijzetting van TGF-β induceert, wat structurele luchtwegveranderingen bevordert.

Samengevat tonen de resultaten van Oenema’s proefschrift een nieuwe rol aan voor muscarinereceptoren bij ontsteking en structurele veranderingen van de luchtwegen. Deze mechanismen zijn mogelijk van groot belang bij de behandeling van COPD patiënten met anticholinergica.

Tjitske Oenema deed haar promotieonderzoek bij de vakgroep Moleculaire Farmacologie van de Rijksuniversiteit Groningen, Graduate School of Science, GRIAC. Het werd gefinancierd door de stichting Groningen Center for Drug Research en Boehringer Ingelheim Pharma.