Bio-active compounds and extracellular vesicles modulate stress responses in liver cells
| Promotie: | M. Xia |
| Wanneer: | 24 april 2025 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. A.J. (Han) Moshage, prof. dr. K.N. (Klaas Nico) Faber |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Bioactieve verbindingen en extracellulaire blaasjes moduleren stressreacties in levercellen
Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is een wereldwijde voorkomende ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door stapeling van lipiden (vetten) in de lever, leidend tot ontsteking, fibrose en hepatocellulair carcinoom.
Deze studie van Mengmeng Xia onderzoekt het therapeutisch potentieel van bioactieve verbindingen en extracellulaire vesicles (EV's) bij het moduleren van stressreacties die ten grondslag liggen aan MASLD-pathogenese. Met in vitro modellen van lipotoxiciteit en hepatische stellaatcel (HSC) activatie konden wij aantonen dat het coumarine-derivaat esculetin palmitaat-geïnduceerde oxidatieve stress en necrose in hepatocyten vermindert. Dit effect treedt op door remming van JNK-activering en versterking van Nrf2-gemedieerde antioxiderende verdediging. Daarnaast vermindert esculetin lipide stapeling door downregulatie van lipogenese via AMPKα en bevordering van vetzuuroxidatie via Ppar-α. In HSCs remt het lignaan arctigenine ER-stress-geïnduceerde activering door herstel van vetdruppel homeostase. Arctigenine onderdrukt ER-geassocieerde degradatie (ERAD), vermindert Pnpla2-gemedieerde lipolyse en versterkt lipogenese (Dgat2, Ppar-γ), waardoor fibrogene markers (α-SMA, collageen-I) worden verminderd. Remming van GSK-3β stimuleert collageen type I productie in HSCs door verstoring van autofage flux via mTORC1-signalering. EVs van steatotische hepatocyten induceren senescentie in HSCs via AKT/mTOR-route.
Deze bevindingen onderstrepen het belang van natuurlijke verbindingen tegen lipotoxiciteit, ER-stress en fibrose en benadrukken de rol van EVs in de crosstalk tussen hepatocyten en HSCs. Ons onderzoek biedt nieuwe inzichten in therapeutische strategieën voor MASLD, gebaseerd op bioactieve verbindingen en EV-gebaseerde interventies.