Oncolytic virotherapy - analysis, design, models
| Promotie: | D. (Darshak) Bhatt |
| Wanneer: | 24 januari 2024 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. C.A.H.H. (Toos) Daemen, prof. dr. R. Chammas |
| Copromotors: | dr. C.I. Oyarce Díaz, dr. L. Nogueira de Sousa Andrade |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Oncolytische virotherapie - analyse, ontwerp, modellen
Het doelbewust gebruik van virussen als oncolytische (kanker dodende) agentia is duidelijk geworden sinds de eerste waarnemingen die teruggaan tot het begin van de 20e eeuw. Echter, het klinisch gebruik van therapeutische virussen vereist dat ze veilig en effectief zijn. In zijn proefschrift heeft Darshak Bhatt strategieën geanalyseerd, ontworpen en gemodelleerd om oncolytische virotherapie te verbeteren. De focus lag hierbij op genetische manipulatie van het Semliki Forest-virus.
Bhatt heeft klinisch bewijs geëvalueerd over het gebruik van virotherapie, waarbij hij het potentieel van genetisch gemodificeerde virussen heeft ontdekt om de veiligheid en tumor-immunogeniciteit te vergroten, terwijl we benadrukken dat gecontroleerde studies nodig zijn om de doeltreffendheid te valideren. Vervolgens heeft Bhatt replicon-deeltjes ontworpen op basis van het Semliki Forest-virus. Deze zijn in staat tot een enkele ronde van infectie en immunogene cytokines coderen. Met behulp van verschillende co-cultuurassays tussen tumoren en het immuunsysteem toonde Bhatt aan dat deze oncolytische virussen sterk bijdragen aan de werving en activering van immuuncellen.
Opmerkelijk is de waarneming dat infectie door oncolytische virussen de immuunonderdrukkende aard van tumor extracellulaire vesicles tegengaat, als een relatief onontdekt mechanisme van virotherapie-gemedieerde immuunactivatie. Ook heeft Bhatt de literatuur geanalyseerd om verschillende cellulaire en systemische mechanismen te begrijpen die worden gebruikt door tumor-, stromale en immuuncellen die oncolytische virotherapie ondermijnen.
Om de spatiotemporele dynamiek van virotherapie te onderzoeken in aanwezigheid van infectiebestendige tumorcellen en de resulterende immuunresponsen, heeft Bhatt een computationele modelleringsbenadering toegepast. Hier toonde hij aan dat zelfs in kleine aantallen infectiebestendige tumor- en stromale cellen tumoruitroeiing door oncolytische virussen belemmeren. Bovendien laat het zien dat sterk effectieve ontstekingsmoleculen die door geïnfecteerde cellen worden vrijgegeven en zich snel verspreiden, noodzakelijk zijn voor optimale cytotoxiciteit van antikankercellen doorheen de tumor, resulterend in tumoruitroeiing.