Targeted therapies and resistance in lung cancer

Gerichte therapieën en resistentie bij longkanker

Longkanker is wereldwijd de dodelijkste vorm van kanker en een van de meest voorkomende in Nederland, met 14.500 nieuwe diagnoses per jaar. De twee hoofdtypen zijn kleincellig longkanker (SCLC) en niet-kleincellig longkanker (NSCLC), waarvan NSCLC 85% van de gevallen uitmaakt. Bij NSCLC wordt in 60-70% van de gevallen van adenocarcinoom een driver-genmutatie aangetroffen, een genetische verandering die de groei van de tumor aanstuurt. Dit biedt mogelijkheden voor gerichte therapieën die specifiek inspelen op deze mutaties.

Het proefschrift van Fenneke Zwierenga richt zich op longkanker met EGFR exon 20 mutaties (EGFRex20+) en ROS1- of ALK-fusiegenen. Deel I onderzoekt behandelstrategieën voor EGFRex20+, een zeldzame mutatie die de werking van het EGFR-eiwit beïnvloedt. Onderzoek toont aan dat de effectiviteit van tyrosine kinase inhibitors (TKIs) sterk afhangt van de exacte mutatievariant. De POSITION20-studie evalueert osimertinib (160 mg) bij patiënten met uitgezaaid NSCLC en laat een beperkte klinische respons zien. Daarnaast wordt circulerend tumor-DNA (ctDNA) onderzocht als hulpmiddel voor monitoring en resistentieanalyse.

Deel II richt zich op ROS1- en ALK-fusiegenen. Een studie bij ROS1+ patiënten toont aan dat crizotinib beperkt effectief is, vooral bij hersenmetastasen. Experimenten met ex vivo celmodellen verkennen gepersonaliseerde behandelingen. Bij ALK+ NSCLC wordt met gevoelige technieken zoals ddPCR resistentie onderzocht, wat suggereert dat sommige mutaties al vóór behandeling aanwezig kunnen zijn.

Deze bevindingen benadrukken de noodzaak van gepersonaliseerde behandelingen en verdere studies naar resistentiemechanismen bij longkanker.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/65aa128a-8a29-44f1-8e35-fa185b9923ae