Guiding the development of multispecific antibody-based cancer immunotherapies with ⁸⁹Zr-immuno-PET imaging

Begeleiden van de ontwikkeling van multispecifieke op antilichamen gebaseerde kanker immuuntherapieën met89Zr-immuno-PET-beeldvorming

Immunotherapie op basis van antilichamen heeft de behandeling van patiënten  met verschillende soorten kanker verbeterd. Verschillende antilichamen gericht tegen immuuncheckpoints,  zijn goedgekeurd als kankerbehandeling. Helaas reageren niet alle patiënten op behandeling met deze immuuntherapieën. Daarom worden veel nieuwe  antilichamen voor immunotherapie ontwikkeld. Multispecifieke antilichamen die gelijktijdig aan meerdere doeleiwitten kunnen binden, zijn daarbij een belangrijke nieuwe ontwikkeling. Door gelijktijdig meerdere doeleiwitten te binden, kunnen deze antilichamen cellen samenbrengen. Multispecifieke antilichamen worden ontwikkeld met uiteenlopende moleculaire vormen, elk met unieke farmacokinetische en -dynamische eigenschappen. Inzichten in de biodistributie van deze multispecifieke antilichamen, inclusief hun opname in tumor- en gezond weefsel, farmacokinetiek en doeleiwitexpressie, zijn belangrijk en kunnen tijdens het geneesmiddelontwikkelingsproces helpen bij het nemen van beslissingen.

Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift van Claudia van Winkel is de geneesmiddelontwikkeling van antikankerimmuuntherapieën  op basis van antilichamen te optimaliseren met behulp van moleculaire beeldvorming met zirconium-89 (89Zr) positronemissietomografie (PET, 89Zr-immuno-PET), met een focus op multispecifieke antilichamen.

Met PET moleculaire beeldvorming zijn de biodistributie van verschillende multispecifieke antilichamen bepaald. Hierbij zijn belangrijke structurele eigenschappen van het antilichaam geïdentificeerd die biodistributie beïnvloeden, waaronder de moleculaire grootte, de doeleiwitaffiniteit en -aviditeit van het multispecifieke antilichaamconstruct. De voornaamste biologische factoren die de biodistributie van multispecifieke antilichamen beïnvloeden, zijn divers. Allereerst spelen de mate en de heterogeniteit van de doeleiwitexpressie in zowel tumor- als gezond weefsel een rol. Daarnaast heeft de binding aan weefsel buiten de tumor en aan immuuncellen invloed. Ook antilichaaminternalisatie draagt bij aan de biodistributie. Verder zijn eiwitdosis en doeleiwitverzadiging belangrijke factoren.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/e73f7c60-0be2-4a44-93df-18c0dc2336a3