The role of SK channels in neurodegeneration
| Promotie: | Y. Zhang |
| Wanneer: | 14 januari 2025 |
| Aanvang: | 12:45 |
| Promotors: | A.M. (Amalia M.) Dolga, Prof, M. (Martina) Schmidt, Prof |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
De rol van SK-kanalen bij Alzheimer
De ziekte van Alzheimer (AD), een progressieve neurodegeneratieve aandoening, wordt gekenmerkt door amyloïd-β (Aβ)-afzettingen en neurofibrillaire kluwens (NFT's). Onderzoek wijst erop dat ferroptose, een vorm van neuronale celdood, betrokken is bij AD, zelfs voordat klinische symptomen optreden. Menselijke iPSC-modellen maken het mogelijk om vroege mechanismen van AD te onderzoeken en tonen aan dat Presenilin 1 (PSEN1)-mutaties voortijdige neuronale differentiatie veroorzaken voorafgaand aan Aβ- en tau-aggregatie. Kleine calcium-geactiveerde kaliumkanalen (SK-kanalen), met name SK2 en SK3, spelen een rol bij ferroptose, excitotoxiciteit en vroege differentiatie bij AD.
Promotie-onderzoek van Yuequ Zhang toont aan dat SK2-kanaalactivatoren ferroptose en excitotoxiciteit verminderen door mitochondriale functie en calciumspiegels te herstellen. Nieuwe krachtige SK2-activatoren vertoonden sterkere neuroprotectieve effecten dan commerciële stoffen zoals CyPPA en NS309, met potentieel therapeutische toepassingen. In neuronale progenitorcellen (NPC's) afgeleid van iPSC's van AD-patiënten met PSEN1-mutaties, was SK3 sterk tot expressie gebracht, wat correleerde met voortijdige neuronale differentiatie, gekenmerkt door verhoogde calciumactiviteit, ER-mitochondriale contacten en gewijzigde morfologie. SK3-activering versterkte verdere differentiatie via calciumgemedieerde processen, wat de rol ervan in AD-pathogenese benadrukt.
Buiten neurodegeneratie beïnvloeden SK-kanalen ook de progressie van gliomen. SK-kanaalactivering versterkt celdood in glioblastoom door mitochondriale verstoring. Bij gliomen correleert SK4-overexpressie met gevorderde stadia en slechtere overleving, terwijl activering in immuuncellen therapeutisch potentieel toont. De bevindingen identificeren SK-kanalen als cruciale regulatoren in zowel neurodegeneratieve als oncologische contexten, met nieuwe therapeutische mogelijkheden voor AD en gliomen.