Interrogating mitochondrial and metabolic involvement in Alzheimer’s disease

Onderzoek naar mitochondriale en metabolische betrokkenheid bij de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer's (AD) is een aandoening die de hersenen aantast, wat leidt tot geheugenverlies en andere cognitieve problemen naarmate mensen (met de ziekte) ouder worden. In AD klontert een eiwit genaamd amyloïde samen in de hersenen, waardoor hersencellen beschadigd raken en afsterven. De hersenen bestaan uit verschillende soorten cellen, waaronder neuronen (die elektrische signalen sturen en ons helpen nadenken), microglia (de immuuncellen van de hersenen), en cellen die de neuronen ondersteunen (de astrocyten en oligodendrocyten, ook wel gliacellen genoemd).

Historisch gezien richtte onderzoek naar AD zich voornamelijk op neuronen, omdat deze rechtstreeks worden beïnvloed door de ophoping van amyloïde en afsterven. Recent onderzoek suggereert echter dat het alleen focussen op amyloïde misschien niet de beste manier is om AD te behandelen. Dankzij genetische studies is er nu meer aandacht voor microglia en gliacellen (aangezien zij de betrokkenheid in AD aantonen). Omdat AD nauw verbonden is met veroudering, kijken wetenschappers nu ook meer naar factoren die met veroudering te maken hebben, zoals veranderingen in de energievoorziening van cellen.

Dit proefschrift Alejandro Marmolejo Garza onderzoekt de rol van mitochondriën, die de "energiecentrales" van cellen zijn (en dus verantwoordelijk zijn voor de energievoorziening van cellen),  door  weefsels van patiënten en diermodellen met AD te bestuderen, evenals cellen die in het laboratorium zijn gekweekt.

Uit het onderzoek blijkt dat verschillende hersencellen mitochondriale disfunctie vertonen op een cel-, geslacht- en ziekte-specifieke manier. Het is vastgesteld dat mitochondriale calciumopname essentieel is voor ferroptotische celdood, een vorm van celdood die voorkomt bij de ziekte van Alzheimer, in neuronen. Daarnaast zijn de effecten onderzocht van het richten op mitochondriale calciumopname in microglia.

Het onderzoek toont aan dat een humaan microgliamodel een ander metabolisch herprogrammeringsprofiel heeft dan muismicroglia, die momenteel worden gebruikt voor translationeel onderzoek. Het belang van het analyseren van het metabolisme in mens-relevante modellen vóór de toepassing van nieuwe metabolische therapieën voor de ziekte van Alzheimer wordt onderstreept.

In het onderzoek zijn hersenorganoïden gegenereerd met een familiale mutatie van de ziekte van Alzheimer, waarvan de transcriptomen en proteomen zijn geprofileerd. Dit toont een metabolisch herprogrammeringsprofiel dat lijkt op dat van een "gefast" brein. Bovendien zijn microglia toegevoegd aan de hersenorganoïden om het model verder te verbeteren. Daarbij is vastgesteld dat de transcriptomische kenmerken van deze gekweekte organoïden op een ziekte-specifieke manier zijn gewijzigd.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/c4bb9238-36b2-4267-afaf-a335aa3cf047