Multifaceted approaches to tumor microenvironment modulation and immune checkpoint targeting
| Promotie: | V.A. (Vinicio) Melo Gallegos |
| Wanneer: | 05 maart 2025 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotors: | prof. dr. E. (Edwin) Bremer, prof. dr. G.A. Huls, dr. M. (Marco) de Bruyn |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Veelzijdige benaderingen van modulatie van de micro-omgeving van tumoren en targeting van immuuncontrolepunten
Kanker is een complexe ziekte die gedijt in het lichaam en een omgeving creëert die de groei ervan bevordert en aanvallen door het afweersysteem helpt ontwijken. Deze "tumormicro-omgeving" (TME) bestaat uit verschillende cellen, extracellulaire matrix en signalen die de het afweersysteem onderdrukken. In dit proefschrift van Vinicio Melo Gallegos zijn innovatieve therapeutische strategieën ontwikkeld om de TME opnieuw vorm te geven en het vermogen van het immuunsysteem om kanker te bestrijden te versterken.
Een belangrijke focus van dit werk was het ontwikkelen van nieuwe eiwitten, die gericht zijn op remmende en stimulerende paden in de TME. Een belangrijk aandachtspunt van dit werk was het ontwikkelen van nieuwe eiwitten die zich richten op remmende en stimulerende paden in de TME. Als een therapeutisch middel dat remmende paden aanpakt, hebben we DSP502 ontwikkeld, een bispecifiek fusie-eiwit dat de PD-L1- en PVR-immuunontsnappingsroutes blokkeert, die vaak door kankercellen worden benut. In vitro- en in vivo-experimenten met DSP502 toonden veelbelovende resultaten in het heractiveren van de antitumor-immuniteit om tumoren effectiever aan te vallen.
Als eiwit gericht op stimulerende signalen, ontwikkelden we CD27xEGFR, een bispecifiek antilichaam dat afweercellen activeert via CD27 co-stimulatie specifiek op de tumorplaats via EGFR-verankering. In vitro experimenten met CD27xEGFR toonden aan dat dit eiwit alleen tegen EGFR-positieve kankercellen het afweersysteem weer activeerde. Met deze tumor-selectieve strategie zou een verbeterde adaptieve afweerreactie tegen dit type kankercel met minder bijwerkingen kunnen activeren.
Tot slot is CD300a geindentificeerd, een molecuul dat op afweercellen van het aangeboren immuunsysteem tot expressie komt, als een veelbelovend therapeutisch doelwit voor het verbeteren van aangeboren immuunreacties in kankers zoals lymfomen en oogmelanoom.
Concluderend tonen deze bevindingen aan dat nieuwe therapeutische strategieën en het identificeren van nieuwe doelwitten in de TME, de weg vrij kan maken voor effectievere en mogelijk veiligere kankerbehandelingen.