Understanding the mitochondrial ß-oxidation with kinetic modelling

Begrijpen van de mitochondriale ß-oxidatie met kinetische modellering

Wanneer vetten worden verbrand voor energie, worden ze in cycli verkort, beginnend als zogenaamde lange ketens, die vervolgens systematisch worden afgebroken tot middellange en uiteindelijk tot korte ketens.

Middellange-keten acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (MCADD) is een erfelijke aandoening waarbij individuen de moleculaire instrumenten – enzymen – missen om middellange ketens effectief af te breken. Dit kan vooral gevaarlijk zijn bij kinderen. Hoewel sommigen kinderen wel ernstig ziek worden, zijn er anderen die niet eens merken dat ze MCADD hebben.

We weten dat ons lichaam de enzymen, die gewoonlijk voor lange en korte ketens worden gebruikt, voor de middellange ketens kan gebruiken. Deze plaatsvervangers zijn echter minder efficiënt en dus gaat de vetverbranding langzamer, wat veroorzaakt dat vetten met middellange ketens zich ophopen – soms tot toxische niveaus. Er bestaan verschillende mechanismen waarmee deze effecten kunnen worden tegengegaan, waaronder het produceren van extra enzymen, die vetten sneller kunnen verbranden en het afvoeren van de opgehoopte giftige middellange vetten voordat ze volledig zijn afgebroken.

Aan elk van deze reacties zijn echter kosten verbonden, en vaak vinden er meerdere kleine aanpassingen tegelijkertijd plaats. Een combinatie van kleine aanpassingen is vaak moeilijk waar te nemen. Dit wordt geholpen door het gebruik van computermodellen die de som van kleine veranderingen kunnen berekenen. Als we zouden weten hoe elk individu zich aanpast, zouden we misschien kunnen voorspellen wie risico loopt en wie niet, zodat artsen met grotere precisie kunnen handelen. Johannes Odendaal hebben een dergelijk computermodel gebouwd en enkele moleculaire aanpassingen geïdentificeerd die verband houden met een verminderd risico bij kinderen met MCADD.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/aa330aad-a0ec-42c6-81a6-8884b18480fb