Exploring therapeutic targets for glycogen storage disease type 1 by modulating signal transduction pathways in hepatic in vivo and ex vivo models
| Promotie: | A.K. Kishore |
| Wanneer: | 25 september 2024 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotors: | prof. dr. B.M. (Barbara) Bakker, dr. T.G.J. (Terry) Derks |
| Copromotor: | dr. ir. M.H. (Maaike) Oosterveer |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Onderzoek naar therapeutische doelen voor glycogeenopslagziekte type 1
Dit proefschrift van Alagere Kishore onderzoekt de regulatie van glucose 6-fosfatase (G6PC)-onafhankelijke glucoseproductie bij hepatische glycogeenstapelingsziekte (GSD) type Ia en Ib, met als doel het optimaliseren van de glucosehomeostase en het verminderen van hepatische glycogeenophoping. Voortbouwend op eerder onderzoek, verkent dit werk de rol van het koolhydraat-responsief element-bindend eiwit (ChREBP) in glucose- en glycogeenmetabolisme, vooral onder omstandigheden waarbij de G6PC-functie is aangetast.
In een acuut GSD Ib-model, geïnduceerd door de G6P-transporterremmer S4048, bleek ChREBP de glucosehuishouding te reguleren, waarbij de downregulatie van ChREBP de GSD Ib-fenotypen verergerde. Opmerkelijk is dat de downregulatie van ChREBP de hepatische glycogeenophoping verhoogde en de activiteit van glucokinase (GCK) veranderde, onafhankelijk van de regulatie door GCKR. Bovendien leek ChREBP invloed te hebben op de lysosomale glycogeenafbraak, wat de expressie van STBD1 en de activiteit van zure alfa-glucosidase (GAA) beïnvloedde.
Het proefschrift vergelijkt ook de metabolische profielen van hepatische GSD Ia- en Ib-muizen, waarbij duidelijke verschillen in vetmetabolisme en glycolytische pathways aan het licht komen. Een nieuw ex vivo model, met gebruik van precisiegesneden leverplakken (PCLS), werd ontwikkeld om hepatische glucoseproductie en AMPK-signaaltransductie verder te onderzoeken. Belangrijke bevindingen omvatten de variërende effecten van gluconeogene voorlopers en de validatie van PCLS voor het bestuderen van GSD-gerelateerde glucoseproductie.
Dit onderzoek biedt nieuwe inzichten in de rol van ChREBP en AMPK-signaaltransductie in hepatisch glucose- en glycogeenmetabolisme. De toekomstige implicaties vormen de basis voor verdere studies die zowel in vivo als ex vivo modellen zullen gebruiken om zich te richten op de gedetailleerde mechanismen van ChREBP-gemedieerde en AMPK-gemedieerde regulatie en de klinische toepassingen daarvan.