Better drugs by evolution

Evolutie om nieuwe geneesmiddelen te selecteren

Veel geneesmiddelen werken in op eiwitten in het menselijk lichaam. Ze doen dat zoals een sleutel (de werkzame stof) precies in een slot (het eiwit) past. Door de sleutel in het slot te steken verandert de werking van het eiwit, het wordt bijvoorbeeld ‘uitgeschakeld’ of het wordt juist extra actief. 

Kleine cyclische peptiden (KCP’s) zijn veelbelovende stoffen als nieuwe geneesmiddelen, omdat ze mogelijk in sloten passen waar klassieke geneesmiddelen niet in passen. In haar onderzoek zette Titia Oppewal een systeem op voor de synthese en selectie van geschikte kleine cyclische peptiden (KCP’s) die kunnen binden aan gekozen doeleiwitten. 

Daarvoor bootste Oppewal evolutie na in het laboratorium. Samengevat bestaat dat proces uit drie gedeelten: Eerst worden op willekeurige wijze enorm veel nieuwe KCP-varianten gemaakt. Deze varianten hebben allemaal een verschillende aminozuurvolgorde en dus ook allemaal een verschillende ruimtelijke vorm. Er is bovendien een ‘functioneel motief’ ingebouwd dat geen aminozuur is, maar een andersoortig molecuul dat de farmacologische werking van het KCP kan verbeteren. Vervolgens worden de varianten eruit geselecteerd die zich vasthechten aan het doeleiwit. Ten slotte wordt bepaald wat de aard is van de passende KCP en wordt er meer van de geselecteerde KCP bijgemaakt. Anders gezegd: Er worden eerst ontelbaar veel sleutels gemaakt die onderling steeds een klein beetje van vorm verschillen; daarna wordt op een efficiënte manier bekeken welke sleutels het beste passen op het gegeven slot; tenslotte worden de passende sleutels geïsoleerd, geïdentificeerd en in massaproductie genomen.

Titia Oppewal voerde haar promotieonderzoek uit aan het Stratingh Institute for Chemistry, afdeling Biomolecular Chemistry and Catalysis. Ze vervolgt haar loopbaan als senior scientist bij Gecco Biotech. 

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/949f8ed8-bb29-4906-b7ff-9632ee0e07bd