Bile acid signalling in type 2 diabetes and its co-morbidities

Galzouten reguleren verschillende aspecten van vet-, glucose- en energie stofwisseling door een interactie aan te gaan met nucleaire (zoals FXR/NR1H4) en membraangebonden (zoals TGR5/GPBAR1) receptoren. Galzout-signaalroutes worden in toenemende mate gezien als therapeutische mikpunten voor een breed scala aan (metabool syndroom-gerelateerde) ziekten, waaronder type 2 diabetes (T2D). Dit proefschrift onderzoekt de moleculaire mechanismen waarmee galzouten geassocieerd zijn met T2D, insulineresistentie (IR) en hun co-morbiditeiten, en hoe deze van invloed kunnen zijn op metabole parameters die frequent ontregeld zijn in deze (pathologische) condities. In dit promotietraject is een muismodel gegenereerd en gekarakteriseerd met een op de mens gelijkende galzoutcompositie. Cyp2c70-/- muizen laten een geslacht-afhankelijke cholangiopathie zien (met name in vrouwelijke muizen). Behandeling van Cyp2c70-/- muizen met UDCA herstelt het leverfenotype volledig en het ‘wegvangen’ van galzouten met colesevelam verbeterde de leverpathologie eveneens zonder de insuline gevoeligheid te beïnvloeden in. Verassenderwijs bleken Cyp2c70-/- muizen beschermd te zijn tegen het ontstaan van dieet-geinduceerde vette lever ziekte. In een onderzoek in mensen werden geen associaties gevonden tussen galzoutcompositie en gewichtsafname-geïnduceerde verbeteringen in insulinegevoeligheid. In conclusie tonen de resultaten die zijn weergegeven en bediscussieerd in dit proefschrift aan dat galzoutcompositie en, als gevolg hiervan, galzout-hydrofobiciteit belangrijk zijn en in overweging genomen dienen te worden wanneer men de effecten van galzouten op de glucose stofwisseling en insuline gevoeligheid interpreteert.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/9d23afee-2711-44fe-9607-4ec5c526881d